Что такое цитохром с – Купить Цитохром С лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг флакон в упаковке контурной ячейковой 5 мл №5 10 мг в Новосибирске, Хабаровске, Владивостоке, Находке, Уссурийске и Арсеньеве. Инструкция по применению Цитохром С, отзывы, цена, аналоги

Содержание

Цитохром c — Википедия

Цитохром (англ. cyt c) — небольшой гем-содержащий белок, относится к классу цитохромов, содержит в структуре гем типа c. Выполняет в клетке две функции. С одной стороны, он является одноэлектронным переносчиком, свободно связанным с внутренней мембраной митохондрий, и необходимым компонентом дыхательной цепи. Он способен окисляться и восстанавливаться, но не связывает при этом кислород. С другой стороны, при определённых условиях он может отсоединяться от мембраны, переходить в раствор в межмембранном пространстве и активировать апоптоз. Такая двойственность связана со специфичными свойствами молекулы цитохрома c.

Цитохром c — небольшой белок с молекулярной массой 12 кДа. В отличие от других цитохромов, является хорошо растворимым белком (растворимость около 100 г/л).

Цитохром c содержит в своей структуре гем типа c, который образует ковалентную связь через остатки цистеина (Cys-14 и Cys-17).

У человека цитохром c кодируется ядерным геном CYCS[1][2].

Цитохром c синтезируется в виде неактивного предшественника — апоцитохрома. Его трансляция и котрансляционная модификация происходят в цитоплазме.

Для дальнейшего созревания апоцитохром и гем b (Fe-протопорфирин IX) должны транспортироваться в межмембранное пространство митохондрий.

Шапероны гема часто вовлечены в процесс доставки гема b в межмембранное пространство.[3]

Импорт апоцитохрома через внешнюю мембрану отличается от обычного белкового транспорта в митохондрии. В этот процесс вовлечен белок холоцитохром-c-синтаза (HCCS, другое название гем-лиаза), который одновременно присоединяет гем к апоцитохрому. При этом цитохром принимает более компактную струкутуру и становится активным. Важно, что перед ковалентным присоединением железо гема должно быть восстановлено, а цистеины апоцитохрома — окислены. Окисление цистеинов с формированием дисульфидной связи осуществляет фермент тиол-дисульфид-оксидоредуктаза.[3]

Биосинтез цитохрома отличается у разных организмов, и до сих пор нет общепринятой номенклатуры белков, принимающих участие в этом процессе.

[3]

Основная функция цитохрома c — перенос электронов между комплексами III (кофермент Q — Cyt C редуктаза или Цитохром-bc1-комплекс) и IV (Цитохром c-оксидаза) дыхательной цепи митохондрий. Кроме того, цитохром c вызывает апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) при выходе из митохондрий в цитоплазму, служит для усиления сигнального пути апоптоза, а также имеет ряд неапоптотических функций.[4]

Дыхание[править | править код]

Дыхательная цепь митохондрий

Окислительное фосфорилирование — один из важнейших компонентов клеточного дыхания, который происходит на внутренней мембране митохондий при участии пяти комплексов дыхательной цепи. Он заключается в последовательном переносе электронов между комплексами с субстрата на молекулу кислорода, сопряженном закачивании протонов в межмембранное пространство и синтезе АТФ за счет полученного потенциала протонов. Для этого процесса необходимы переносчики электронов, который работают как челноки между дыхательными комплексами. Переносчики электронов могут быть жирорастворимыми, мембранными, или водорастворимыми, но связанными с мембраной. Цитохром c является водорастворимым, связанным с мембраной переносичиком электронов.

Цитохром c принимает один электрон от III комплекса. При этом он восстанавливает свою группу гема.

Далее восстановленный цитохром диффундирует по поверхности мембраны к IV комплексу. Этот комплекс является цитохром c-оксидазой, он принимает электрон у цитохрома и затем переносит накопленные электроны на молекулу O2 с образованием молекулы H2O.

Суммарно процесс выглядит следующим образом: III комплекс катализирует перенос 2 электронов с убихинона на 2 молекулы цитохрома, при этом выкачивая 2 протона из матрикса; IV комплекс катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома на O

2, при этом выкачивая 4 протона из матрикса.

Апоптоз[править | править код]

Роль цитохрома c в апоптозе впервые была обнаружена в экспериментах, где добавление дезоксиаденозинтрифосфата к экстрактам цитозоля вызывало появление активности каспаз, причем без цитохрома активность не развивалась.[5] Позже была показана связь каспазной активности с митохондриями и роль цитохрома как главного посредника. Оказалось, что даже микроинъекции цитохрома в клетки млекопитающих вызывают апоптоз.[6]

Цитохром c принимает участие в развитии как внутреннего, так и внешнего апоптоза. Внутренний (intrinsic) апоптоз запускается повреждениями ДНК, метаболическим стрессом или присутствием неправильно свёрнутых белков. Ключевой этап в развитии внутреннего апоптоза — пермеабилизация внешней мембраны митохондрий. Внешний (extrinsic) апоптоз запускается при присоединении внеклеточного лиганда к мембранному рецептору клетки.

При активации апоптоза цитохром выходит из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму и связывается с фактором активации апоптотической протеазы (Apaf-1).[1] В итоге выход цитохрома c в цитоплазму инициирует формирование апоптосомы.

Другие функции[править | править код]

Цитохром c способен катализировать гидроксилирование и окисление ароматических углеводородов.

Показана роль цитохрома как антиоксиданта. Он способен катализировать окисление супероксид-радикалов в молекулярный кислород.[7]

Цитохром c катализирует амидирование жирных кислот. Это приводит к образованию важных физиологических регуляторов.[8]

При измененной, частично развернутой конформации цитохром c проявляет пероксидазную активность и увеличивает окисление кардиолипина.

[9]

Цитохром c является консервативным белком, найденным у растений, животных и многих простейших. Это свойство, вместе с небольшим размером, делает цитохром c полезным для исследований в области кладистики.[10]

Первичная структура цитохрома c представлена одной цепью из примерно 100 аминокислотных остатков. У многих высокоорганизованных организмов в цепи ровно 104 остатка.[11] У млекопитающих первичная последовательность цитохрома c отличается лишь по нескольким остаткам. Например, последовательность цитохрома c человека идентична таковой шимпанзе, но отличается от лошади.[12]

В свою очередь, среди цитохромов c выделяют четыре класса (класс 1, класс 2, класс 3, класс 4), представители которых отличаются друг от друга белковой частью, числом гемов, лигандами в пятом и шестом координационных положениях железа в геме и, следовательно, обладают сильно отличающимися свойствами

[13].

  1. 1 2 «Entrez Gene: cytochrome c»
  2. ↑ Tafani M., Karpinich N. O., Hurster K. A., Pastorino J. G., Schneider T., Russo M. A., Farber J. L. (March 2002). «Cytochrome c release upon Fas receptor activation depends on translocation of full-length bid and the induction of the mitochondrial permeability transition». J. Biol. Chem. 277 (12): 10073—10082. doi:10.1074/jbc.M111350200. PMID 11790791
  3. 1 2 3 Mavridou D. A., Ferguson S. J., Stevens J. M. Cytochrome c assembly (неопр.) // IUBMB Life.. — 2013. — March (т. 65, № 3). — С. 209—216. — DOI:10.1002/iub.1123. — PMID 23341334.
  4. Ow Y. P., Green D. R., Hao Z., Mak T. W. Cytochrome c: functions beyond respiration (англ.) // Nature Reviews Molecular Cell Biology : journal. — 2008. — July (vol. 9, no. 7). — P. 532—542. — DOI:10.1038/nrm2434. — PMID 18568041.
  5. Liu X., Kim C. N., Yang J., Jemmerson R., Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c (англ.) // Cell : journal. — Cell Press (англ.)русск., 1996. — July (vol. 86, no. 1). — P. 147—157. — DOI:10.1016/S0092-8674(00)80085-9. — PMID 8689682.
  6. Zhivotovsky B., Orrenius S., Brustugun O. T., Døskeland S. O. Injected cytochrome c induces apoptosis (англ.) // Nature. — 1998. — January (vol. 391, no. 6666). — P. 449—450. — DOI:10.1038/35058. — PMID 9461210.
  7. Skulachev V. P. Cytochrome c in the apoptotic and antioxidant cascades (англ.) : journal. — 1993. — February (vol. 423, no. 3). — P. 275—280. — PMID 9515723.
  8. Mueller G. P., Driscoll W. J.
    In vitro synthesis of oleoylglycine by cytochrome c points to a novel pathway for the production of lipid signaling molecules (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2007. — August (vol. 282, no. 31). — P. 22364—22369. — DOI:10.1074/jbc.M701801200. — PMID 17537719.
  9. Kagan V. E., Bayir H. A., Belikova N. A., Kapralov O., Tyurina Y. Y., Tyurin V. A., Jiang J., Stoyanovsky D. A., Wipf P., Kochanek P. M., Greenberger J. S., Pitt B., Shvedova A. A., Borisenko G. Cytochrome c/cardiolipin relations in mitochondria: a kiss of death (англ.) // Free Radic Biol Med. : journal. — 2009. — June (vol. 46, no. 11). — P. 1439—1453. — DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.004. — PMID 19285551.
  10. Margoliash E. Primary structure and evolution of cytochrome c (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1963. — October (vol. 50). — P. 672—679. — DOI:10.1073/pnas.50.4.672. — PMID 14077496.
  11. ↑ Amino acid sequences in cytochrome c proteins from different species, adapted from Strahler, Arthur; Science and Earth History, 1997. page 348.
  12. Lurquin P. F., Stone L., Cavalli-Sforza L. L. Genes, culture, and human evolution: a synthesis (англ.). — Oxford: Blackwell, 2007. — P. 79. — ISBN 1-4051-5089-0.
  13. Ambler R. P. Sequence variability in bacterial cytochromes c (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (англ.)русск. : journal. — 1991. — May (vol. 1058, no. 1). — P. 42—47. — DOI:10.1016/S0005-2728(05)80266-X. — PMID 1646017.

Цитохром с-оксидаза — Википедия

Цитохром с-оксида́за (цитохромоксидаза) или цитохром с-кислород-оксидоредуктаза, также известная как цитохром aa3 и

комплекс IV — терминальная оксидаза аэробной дыхательной цепи переноса электронов, которая катализирует перенос электронов с цитохрома с на кислород с образованием воды[1]. Цитохромоксидаза присутствует во внутренней мембране митохондрий всех эукариот, где её принято называть комплекс IV, а также в клеточной мембране многих аэробных бактерий[2].

Комплекс IV последовательно окисляет четыре молекулы цитохрома с и, принимая четыре электрона, восстанавливает O2 до H2O. При восстановлении O2 четыре H+ захватываются из митохондриального матрикса для образования двух молекул H2O, а ещё четыре H+ активно перекачиваются через мембрану. Таким образом, цитохромоксидаза вносит свой вклад в создание протонного градиента для синтеза АТФ и является частью пути окислительного фосфорилирования[3]. Кроме того, этот мультибелковый комплекс играет ключевую роль в регуляции активности всей дыхательной цепи и производстве энергии эукариотической клеткой

[4].

Цитохромоксидаза была открыта ирландским врачом и учёным Ч. А. МакМанном[en], который в 1885 году описал обратимые изменения в спектре поглощения при длине волны в 605 нм, происходящие при окислении в клетках животных, что является характерной спектральной подписью цитохромоксидазы. Однако его работы были раскритикованы влиятельными физиологами Гоппе-Зейлером и Леви, которые постулировали, что МакМанн просто наблюдал поглощение продуктов распада гемоглобина. В результате исследования этого фермента прекратились более чем на 30 лет, пока в 1923 году Ханс Фишер не подтвердил результаты МакМанна[5][6][7].

Дальнейшие исследования этого фермента были продолжены немецким учёным Отто Варбургом. В своей работе он ингибировал дыхание в суспензии дрожжей при помощи CO, а затем получал спектры поглощения, снимая ингибирование путём облучения когерентным пучком света с разной длиной волны. Из полученных данных следовало, что ингибируемый фермент — гемопротеин, в котором гем находится в комплексе с CO

[8][9]. Варбург связал новый, неизвестный белок с функцией клеточного дыхания и применил к нему используемый им с 1924 года термин Atmungsferment или «дыхательный фермент». Работа была опубликована в 1929, а в 1931 Варбург получил за неё Нобелевскую премию по физиологии и медицине с формулировкой «за открытие природы и механизма действия дыхательного фермента»[5].

Немалый вклад в понимание природы комплекса IV внёс британский учёный Дэвид Кейлин. В 1939 году, в совместной работе с Е. Ф. Хартри он обнаружил неизвестный ранее цитохром, получивший название a3, который обладал способностью окислять цитохром c. Новый цитохром обладал тем же спектром поглощения, что и загадочный дыхательный фермент Варбурга, а также ингибировался под действием СО и KCN[10]. В своей работе Кейлин ввёл в обиход название цитохром c-оксидаза, предложенное Малкольмом Диксоном в 1928 году[11]. Варбург и Кейлин длительное время спорили о природе циохромоксидазы: Варбург считал, что кофактором этого фермента может быть только железо, в то время как Кейлин полагал, что это медьсодержащий белок. По прошествии лет оказалось, что оба великих учёных были правы: в состав цитохромоксидазы входит как железосодержащий гем, так и атом меди[12].

Механизм связывания цитохромоксидазой кислорода исследовал американский биохимик Бриттон Ченс[en], который в середине 70-х годов двадцатого века, используя передовую технику ЯМР и спектроскопии при низких температурах, обнаружил фермент-субстратный комплекс цитохромоксидазы — аддукт гема a3 с молекулярным кислородом[11].

В 1977 году финский учёный Мартин Викстрём показал, что цитохромоксидаза в процессе своей работы перекачивает протоны через мембрану[13], чего долгое время не мог принять создатель хемиосмотической гипотезы, Питер Митчелл. Тем не менее накапливавшиеся экспериментальные данные свидетельствовали в пользу правоты Викстрёма, и позже Митчел признал свою ошибку[5][14].

Первые попытки выделить фермент предпринимались начиная с 1941 года: поскольку тогда ещё не было разработано процедур для выделения больших мембранных белков, то приходилось действовать путём проб и ошибок. В первых процедурах выделения использовались соли желчных кислот, что вызывало большие потери активности. Появление неионных детергентов наподобие Triton X-100 вызвало новый подъём в этой области с 1966 по 1974 год и позволило получить первые чистые препараты[15]. Первая трёхмерная структура с атомным разрешением комплекса появилась чуть позже, в 1995 году[5].

Структурная организация комплекса IV[править | править код]

Комплекс IV из митохондрий млекопитающих и птиц[16] состоит из 13 белковых субъединиц, три из которых обладают каталитической активностью, связывают кофакторы и кодируются генами митохондрий (исключение составляет субъединица III у Chlamydomonas reinhardtii и Polytomella sp[en], которая кодируется в ядре[17]). Остальные десять субъединиц закодированы в ДНК ядра[18][19]. В 2012 году поступило сообщение об обнаружении 14-й субъединицы[20], но позже оно было опровергнуто[21]. В мембране митохондрий комплекс существует в виде гомодимера, каждый мономер состоит из 13 субъединиц. Молекулярная масса такого димера, выделенного из митохондрий быка, составляет приблизительно 350 кДа[22]. Встречающиеся в мембране немногочисленные мономеры обладают вдвое более высокой каталитической активностью[16].

У S. cerevisiae комплекс IV состоит всего из 11 субъединиц, однако отсутствующие субъединицы в бычьем комплексе представляют собой маленькие периферические белки, так что дрожжевая цитохромоксидаза существенно не отличается от таковой у млекопитающих[23][19]. Значительно меньше известно о комплексе IV у растений, он и по сей день остаётся одним из самых неизученных комплексов растительных митохондрий. Последние эксперименты по его выделению из арабидопсиса и исследование его методом голубого нативного электрофореза[en] показали, что он, по-видимому, состоит из восьми субъединиц, схожих с субъединицами комплекса IV других эукариот, и шести дополнительных субъединиц, специфичных для растений. Менее точное разделение комплекса IV из картофеля и фасоли дало рисунок полос, схожий с таковым у арабидопсиса: можно точно сказать, что их комплекс IV состоит по крайней мере из 9—10 субъединиц[24]. Бактериальные комплексы существуют в мембране в виде мономеров и состоят из 3—4 субъединиц, три из которых гомологичны трём закодированным в митохондриях субъединицам эукариот[22][19][4].

Субъединицы[править | править код]

Эукариотическая (слева) и бактериальная (справа) цитохром с-оксидаза.

Три большие субъединицы комплекса (I—III), гомологичные бактериальным, несут на себе все необходимые кофакторы и осуществляют основные реакции катализа, связанные, в том числе, и с переносом протонов. Расположенные на периферии малые ядерные субъединицы не участвуют в этом процессе. В настоящее время специфические функции известны только для четырёх ядерных субъединиц (IV, Va, VIa-L, VIa-H), но очевидно, что все они играют роль в сборке, димеризации, а также регуляции активности комплекса[23]. Ядро комплекса IV обладает крайне высокой каталитической активностью, которая подавляется плотно связанными с ним вспомогательными ядерными субъединицами, что особенно важно для регуляции всего дыхания в целом. У позвоночных многие из этих субъединиц представлены несколькими тканеспецифичными изоформами, каждая из которых кодируется отдельным геном. Экспрессия каждой изоформы зависит от типа ткани, стадии развития организма и может изменятся в зависимости от внешних условий, что позволяет чётко регулировать снабжение энергией разных органов и тканей[16].

Появление большого разнообразия ядерных субъединиц после полногеномной дупликации у позвоночных приблизительно совпадает по времени с утратой ими альтернативной оксидазы, которая обеспечивала альтернативный путь для электронов к кислороду в обход комплекса IV. Роль этих субъединиц особенно возросла поскольку клетки млекопитающих утратили способность переключаться между разными терминальными оксидазами, как это происходит у прокариот. Например, E. coli имеет две терминальные хинон-оксидазы; при нормальном содержании кислорода она преимущественно экспрессирует цитохром bo3, а при низком переходит на цитохром bd, который обладает повышенным сродством к кислороду, но не перекачивает протоны. Очевидно, что в таких условиях ядерные субъединицы приняли на себя функцию по управлению активностью всего окислительного фосфорилирования в зависимости от уровня кислорода[25].

Субъединица Va специфически связывает тиреоидный гормон 3,5-дийодотиронин, но не взаимодействует с тироксином или трийодтиронином. В результате такого взаимодействия комплекс IV перестаёт аллостерически[en] ингибироваться АТФ. Этот механизм объясняет кратковременный стимулирующий эффект тиреоидных гормонов на метаболизм млекопитающих[26][16].

У млекопитающих субъединица IV-2 экспрессируется в основном в мозге и лёгких, а в остальных тканях её синтез индуцируется в условиях гипоксии. У рыб эта изоформа сильнее экспрессируется в жабрах[25]. Хотя у всех позвоночных есть по одной копии обеих изоформ субъединицы IV, активация экспрессии IV-2 в ответ на недостаток кислорода есть только у млекопитающих и отсутствует у рыб и рептилий, а у птиц ген COX4-2, кодирующий изоформу IV-2, не функционален[27]. У мышей, нокаутных по гену IV-2, наблюдались трудности в сокращении дыхательных путей, пониженное содержание АТФ в лёгких, а с возрастом появлялись патологии дыхательной системы, включая кристаллы Шарко-Лейдена. Эти экспериментальные данные свидетельствуют о важности изоформы IV-2 для нормальной работы лёгких млекопитающих[16].

Для субъединиц VIa-L и VIa-H удалось определить специфические функции. Оказалось, что способность перекачивать протоны (стехиометрия H+/e) у комплекса из почек и печени снижалась с 1 до 0,5 низкими концентрациями свободной пальмитиновой кислоты, чего не происходило с комплексом IV из сердца и мышц, содержащего изоформу VIa-H. Предположительное физиологическое значение этого процесса заключается в усилении термогенеза[en] и поддержании температуры тела во всех тканях кроме мышечной в ответ на свободный пальмитат. Субъединица VIa-H из сердца и мышц стимулирует работу комплекса, связывая АДФ, и наоборот, снижает стехиометрию H+/e при высоком соотношении АТФ/АДФ. Физиологическое значение этой особенности заключается в усилении термогенеза в мышцах во время сна или отдыха, когда расход АТФ снижен, а соотношение АТФ/АДФ остаётся высоким. Субъединица VIa-H отсутствует у рыб[16].

Таблица субъединиц цитохром с оксидазы млекопитающих[16][23][19]
Субъединица[К 1]ИзоформаБелокОписание[К 2]
ICox1Связывает гем а, гем а3, центр CuB, имеет протонные каналы.
IICox2Связывает центр CuA, взаимодействует с цитохромом с.
IIICox3Стабилизирует транспорт протонов.
IVIV-1
IV-2
Cox41Обеспечивает аллостерическое ингибирование АТФ.
Cox42Экспрессируется в основном в лёгких, плаценте и мозге, индуцируется гипоксией. Возможно, O2-зависимое ингибирование АТФ.
VaCox5aСвязывает 3,5-дийодотиронин, в результате чего снимается ингибирование АТФ.
VbCox5bСвязывает Zn2+.
VIaVIa-L
VIa-H
Cox6a1Печёночая изоформа. Экспрессируется во всех тканях, кроме скелетных мышц и сердца. Снижает стехиометрию H+/e с 1 до 0,5 в присутствии пальмитата.
Cox6a2Сердечная изоформа. Экспрессируется в сердце и скелетных мышцах. Снижает стехиометрию H+/e с 1 до 0,5 при высоком соотношении АТФ/АДФ.
VIbVIb-1
VIb-2
Cox6b1Во всех тканях. Обеспечивает димеризацию комплекса.
Cox6b2Специфична для семенников. Возможно увеличивает интенсивность дыхания.
VIcCox6cВо всех тканях.
VIIaVIIa-L
VIIa-H
VIIa-R
SIG81
Cox7a2Экспрессируется во всех тканях, кроме скелетных мышц и сердца.
Cox7a1Экспрессируется в сердце и скелетных мышцах.
Cox7a3
Cox7A2L
VIIbVIIb-1
VIIb-2
Cox7bВо всех тканях.
Cox7b2Специфична для семенников. Возможно увеличивает интенсивность дыхания.
VIIcCox7cВо всех тканях.
VIIIVIII-L
VIII-H
VIII-3
Cox8aВо всех тканях.
Cox8bЭкспрессируется в скелетных мышцах и буром жире. У человека превратилась в псевдоген.
Cox8c

Кофакторы[править | править код]

Кофакторы комплекса IV расположены на двух крупных единицах I и II, встроенных в мембрану. Субъединица I образует двенадцать трансмембранных α-спиралей и содержит три окислительно-восстановительных центра: гем а (окислительно-восстановительный потенциал + 0,22 В[1]) и так называемый биядерный центр a3-CuB, в состав которого входит гем а3 и атом меди CuB. Химически гемы a и a3 идентичны, но железо гема а шестикоординированно, поскольку образует шесть координационных связей с четырьмя атомами азота пиррольных колец и двумя атомами азота близлежащих остатков гистидина, а в геме а3 оно образует только пять координационных связей, что делает шестую связь доступной для связывания с молекулярным кислородом. Напротив железа гема а3 располагается атом меди CuB, лигированный тремя остатками гистидина. Хотя между железом и медью биядерного центра нет связующих элементов, между ними наблюдается сильное антиферромагнитное сопряжение[28]. Окислительно-восстановительный потенциал биядерного центра составляет приблизительно + 0,24 В[1].

Кристаллографические исследования выявили необычную посттрансляционную модификацию субъединицы I: гистидин-240[К 3]ковалентно связан через свой атом азота в тау-положении с мета-углеродом бензольного кольца тирозина-244. Этот остаток тирозина поставляет электрон и протон для восстановления кислорода с образованием нейтрального радикала. Кроме того, ковалентная связь создаёт пентамерное кольцо из аминокислот, остаток глутамата которого является важным компонентом транспорта протонов[23].

На субъединице II расположен CuA-центр (редокс-потенциал = − 0,70 В[1]), который состоит из двух атомов меди, напрямую соединённых ковалентной связью. Он лигирован шестью остатками аминокислот: двумя остатками цистеина, двумя остатками гистидина, одним остатком метионина и пептидным карбоксилом глутаминовой кислоты. Функционирует как одноэлектронный переносчик[28].

Методами рентгеноструктурного анализа и сайтспецифичного мутагенеза субъединицы I были выявлены пути, по которым протоны могут проникать через комплекс и пересекать мембрану. Эти пути получили название D-, K- и Н-каналов. В каналах, выстланных полярными аминокислотными остатками, удерживается разное число молекул воды. Обнаруженный в комплексе ион Mg2+, возможно, как раз и нужен для стабилизации этих молекул. Предполагается, что К-канал связывает водную фазу матрикса с биядерным центром и служит для доставки «субстратных» протонов, необходимых для образования воды из кислорода. D-канал, по-видимому, формирует сквозной путь, и по нему могут проходить как «субстратные» протоны, так и протоны, перекачиваемые через мембрану. У эукариот обнаружен дополнительный Н-канал, который, вероятно, также является сквозным[23][29].

Суммарная реакция, катализируемая комплексом, описывается следующим уравнением:

4цит. c2+ + O2 + 8H+in → 4цит. c3+ + 2H2O + 4H+out

Путь электрона в комплексе известен. Цитохром с связывается на субъединице II при посредничестве субъединиц I, III и VIb и восстанавливает CuA-центр, расположенный вблизи поверхности мембраны. С CuA-центра электрон уходит на гем а и далее на биядерный центр a3-CuB, расположенные в толще мембраны. Именно в биядерном центре происходит связывание О2 и его восстановление до Н2О[3]. Поскольку кислород обладает высоким сродством к электронам, то в процессе восстановления до воды он высвобождает большое количество свободной энергии. Благодаря этому аэробные организмы способны получать гораздо большее количество энергии, чем можно выработать исключительно анаэробным способом.

Механизм восстановления кислорода[править | править код]

Механизм восстановления кислорода уже давно является предметом интенсивного изучения, но ясен не до конца. Каталитический цикл цитохромоксидазы состоит из шести стадий, обозначаемых A (аддукт, англ. Adduct)[30], P (пероксиинтермедиат от англ. Peroxy intermediate), F (феррилоксоинтермедиат от англ. Ferryl-oxo intermediate)[30], OH (полностью окисленное высокоэнергетическое состояние от англ. Fully-Oxidized High-Energy state), E (одноэлектронно-восстановленное состояние от англ. One-electron reduced state) и R (восстановленное состояние от англ. Reduced state) и названных так по состоянию биядерного центра[31]. Следует отметить, что номенклатура каталитических состояний значительно устарела, не всегда отражает реальное химическое состояние биядерного центра и сохраняется во многом по историческим причинам. Так например, на стадии P кислород в биядерном центре находится совсем не в пероксидой форме, как то полагали 30 лет назад, а в оксоферрильном состоянии, где связь между атомами кислорода уже разорвана[30]. Согласно современным представлениям, восстановление кислорода в цитохром с-оксидазе происходит путём быстрого и полного восстановления с попарным переносом электронов, что исключает образование активных форм кислорода. Происходит следующая последовательность событий[30][32][33]:

Схема каталитического цикла цитохромоксидазы.
  • A Полностью восстановленный биядерный центр быстро связывает O2 c образование кислородного аддукта, что приводит к конформационным перестройкам (обозначены тонкими чёрными стрелочками).
  • PM Происходит быстрый перенос четырёх электронов на кислород: два поставляются железом гема а3 (FeII→FeIV), ещё один расположенным рядом CuB (CuI→CuII), а четвёртый приходит от остатка тирозина-244, он же отдаёт протон, необходимый для разрыва двойной связи O2. Образовавшийся нейтральный тирозиновый радикал восстанавливается до состояния аниона за счёт электрона от цитохрома с.
  • PR Происходит протонирование Cu(II)-OH с образованием молекулы воды.
  • F Образовавшаяся молекула воды связывается с CuB координационной связью. Железо Fe(IV)=О2- восстанавливается до FeIII, а связанный с ним кислород протонируется. Высвобождается первая молекула воды.
  • OH Тирозиновый анион протонируется, а CuB восстанавливается до CuI за счёт электрона от цитохрома с.
  • EH Железо восстанавливается до FeII, после чего связанная с ним OH группа протонируется с образованием второй молекулы воды.
  • R В этом состоянии биядерный центр полностью восстановлен и комплекс готов к связыванию новой молекулы кислорода.

Механизм транспорта протонов[править | править код]

Известно, что эукариотическая цитохромоксидаза переносит через мембрану по одному протону на каждый электрон, полученный от цитохрома с. За один раз комплекс закачивает один «субстратный» протон, используемый для образования воды, через канал К и переносит один дополнительный протон через мембрану по каналу D. В ходе одного каталитического цикла акт транслокации приходятся на четыре относительно стабильных стадии: PM, F, OH, и EH.

Механизм транспорта протонов.

Точный механизм транспорта протонов до сих пор остаётся не ясным: за последние годы было предложено множество моделей, в которых предпринимались попытки детально описания этого процесса[33]. Не понятно и то, каким образом осуществляется сопряжение энергии электрона с перемещением протонов. Тем не менее, в общем виде это можно описать следующим образом[31]:

  1. В начальной стадии цикла протонные каналы комплекса закрыты, затем цитохром с передаёт электрон на CuA-центр.
  2. Электрон быстро перемещается c CuA-центра на гем a, что ведёт к изменению окислительно-восстановительного потенциала и заставляет молекулы воды в канале D переориентироваться, делая его открытым для протона. В результате перемещения электрона с CuA на гем a происходит перемещение протона через канал D и его загрузка в сайт загрузки протона PLS (англ. proton loading site).
  3. Электрон переходит на биядерный центр к гему a3, в результате чего через канал K входит один субстратный протон. При этом протон в PLS испытывает значительное увеличение его кислотности (с pK=11 до pK=5).
  4. На завершающей стадии цикла предзагруженный в PLS протон выбрасывается наружу, как полагают, по причине электростатического отталкивания от субстратного протона, который участвует в восстановлении кислорода в биядерном центре.

Биогенез комплекса IV — очень сложный и хорошо регулируемый процесс, который уже длительное время является предметом усиленного изучения. В сборке комплекса участвует более двадцати закодированных в ядре вспомогательных факторов, а также белков, которые вставляют в него гемы а, а3 и атомы меди. Сюда же относятся по крайней мере 15 белков-активаторов трансляции митохондриальных субъединиц, ответственных за правильную транскрипцию и сплайсинг мРНК и активацию трансляции, специальные транслоказы, необходимые для транспорта ядерных субъединиц в митохондрии, а также ферменты биосинтеза кофакторов[34]. Помимо специальных факторов сборки для биогенеза комплекса IV требуется ещё немалое количество белков с большой специфичностью, включая АТФ-зависимые пептидазы, ответственные за процессинг пропептидов[16].

Посттрансляционная регуляция активности комплекса IV не менее сложна и достигается за счёт множества разных способов. Сюда относятся фосфорилирование субъединиц, обратимое связывания части периферических субъединиц, регуляция за счёт использования определённых изоформ ядерных субъединиц, которое зависит от стадии развития и типа ткани, аллостерическое регулирование за счёт АТФ и АДФ в десяти сайтах связывания (у цитохромоксидазы млекопитающих), моно- и димеризация комплекса, а также его взаимодействие с другими дыхательными комплексами с образованием респирасом[16].

Фосфорилирование субъединиц комплекса имеет особую важность, поскольку связывает его активность с действием регуляторных каскадов клетки и работой цикла Кребса. Фосфорилирование и дефосфорилирование вызывает такие эффекты, как снятие ингибирования через АТФ во время стресса или запуск апоптоза. Всего в комплексе обнаружено 18 позиций для фосфорилирования, но точная функция фосфорилирования по каждому из этих положений не определена[16].

Положение в системе классификации белков[править | править код]

Цитохромоксидаза относится к белковому суперсемейству гем-медных оксидоредуктаз, в которое входит большинство известных на данный момент терминальных оксидаз, а также редуктазы[en] оксида азота(II), которые катализирую двухэлектронное восстановление NO до N2O с образованием воды. Для всех представителей этого суперсемейства характерно наличие субъединицы I с консервативной третичной структурой, одного низкоспинового гема и биядерного центра из атома меди и высокоспинового гема. Члены суперсемейства подразделяются на семейства по типу гема, наличию дополнительных кофакторов, аминокислотной последовательности, третичной структуры и количества субъединиц, типу окисляемого субстрата, а также по строению протон-переносящих каналов или отсутствию таковых[35]. Наличие дополнительных субъединиц, несущих добавочные гемы или атомы металлов (или же полное отсутствие таковых) даёт возможность этим ферментам получать электроны от разного типа субстратов: разнообразных мембранных переносчиков типа хинонов, водорастворимых цитохромов или голубых медьсвязывающих белков[36].

Семейство А — самое большое и самое изученное семейство из всех гем-медных оксидоредуктаз. Для него характерны состав гемов типа aa3 или caa3. Представители этого семейства обычно состоят из трёх субъединиц: I, II и III, которые гомологичны субъединицам типового представителя семейства — митохондриальной цитохром с-оксидазе. Они обладают как минимум двумя протонными каналами, D и K, и транслоцируют протоны со стехиометрией H+/e. Цитохром с-оксидаза млекопитающих относится к подсемейству А1 вместе с цитохромоксидазами P. denitrificans[en] и R. sphaeroides[en][37].

Оксидазы из семейства В состоят из трёх субъединиц: I, II и IIa. Субъединица IIa представляет собой единственную трансмембранную цепь, аналогичной по структуре второй трансмембранной цепи субъединицы II из семейства А. Имеют только один альтернативный протонный канал К, стехиометрия переноса протонов — 0,5-0,75 H+/e[36]. Характерен набор гемов типа ba3, b(o)a3 и aa3[35].

К семейству C относятся только терминальные оксидазы типа cbb3. Обладают дополнительной субъединицей, которая может связывать один или два гема c[35]. Это второе по размеру семейство кислород-редуктаз (24 %) после семейства А (71 %)[36]. Имеется альтернативный канал К, который отличается по строению от К-канала редуктаз из семейства B. Стехиометрия переноса протонов составляет 0,2-0,4 H+/e, но по другим данным 0,6-1[35]. Это семейство встречается только среди бактерий, так как большинство архей не умеют синтезировать гем с[36].

На основе биоинформатического анализа было предложено выделить малые семейства D, E, F, G, и H, которые представлены только у архей и обладают чрезвычайным разнообразием. В классической системе все эти семейства включены в состав семейства B, однако высокое разнообразие их первичной структуры говорит в пользу выделения их в отдельные семейства[36].

Три коровые субъединицы цитохром с-оксидазы, закодированные в митохондриальном геноме, недавно были обнаружены за пределами митохондрий. Их нашли в зимогенных гранулах ацинусов поджелудочной железы. Относительно высокую концентрацию этих субъединиц обнаружили в секреторных гранулах вместе с гормоном роста в передней доле гипофиза[38]. Функции этих субъединиц за пределами митохондрий ещё не определены. Кроме субъединиц цитохром с-оксидазы вне митохондрий были обнаружены многие другие митохондриальные белки[39][40]. В связи с этими находками была высказана гипотеза о существовании неизвестного механизма транспорта белков из митохондрий в другие клеточные компартменты[38][40][41].

Цианиды, сульфиды, азиды, монооксид углерода и монооксид азота[42] связываются с окисленным или восстановленным биядерным центром фермента и конкурируют с кислородом, ингибируя при этом фермент, что приводит к смерти клеток от химической асфиксии. Метанол, который входит в состав технического спирта, в организме преобразуется в муравьиную кислоту, которая тоже может ингибировать цитохромоксидазу[43].

Клиническое и практическое значение[править | править код]

Мутации, затрагивающие ферментативную активность или структуру цитохром с-оксидазы, приводят к тяжёлым и, как правило, фатальным нарушениям метаболизма. Такие нарушения обычно проявляются в раннем детстве и влияют преимущественно на ткани с высоким потреблением энергии (мозг, сердце, мышцы). Среди множества митохондриальных заболеваний, заболевания, связанные с дисфункцией или нарушением сборки цитохромоксидазы, считаются самыми тяжёлыми[44].

Подавляющее большинство нарушений работы цитохромоксидазы связаны с мутациями закодированных в ядре факторах сборки этого комплекса. Они обеспечивают правильную сборку и работу комплекса и участвуют в нескольких жизненно важных процессах, включая транскрипцию и трансляцию митохондриальных субъединиц, процессинг пропептидов и их встраивание в мембрану, а также биосинтез кофакторов и закрепление их в комплексе[45].

По состоянию на текущий момент удалось идентифицировать мутации в семи факторах сборки: SURF1[en], SCO1[en], SCO2[en], COX10[en], COX15[en], COX20, COA5 и LRPPRC[en]. Мутации в этих белках могут приводить к изменению работы комплекса, неправильной сборке субкомплексов, нарушению транспорта меди или регуляции трансляции. Мутация в каждом из генов связана с этиологией определённого заболевания, некоторые из которых могут переходить в множественные расстройства. К такого рода генетическим нарушениям относятся синдром Лея, кардиомиопатия, энцефалопатия, лейкодистрофия, анемия и нейросенсорная тугоухость[45].

Гистохимия[править | править код]

Гистохимическое окрашивание комплекса IV используется для картирования метаболически активных участков мозга животных, поскольку существует прямая зависимость между активностью этого фермента и активностью всего нейрона[46]. Такое картирование проводилось на мутантных мышах с различными нарушениями работы мозжечка, в частности на мышах из линии reeler[47] и на трансгенной модели болезни Альцгеймера[48]. Эта техника также применяется для картирования областей мозга животных, активных в процессе обучения[49].

ДНК-баркодирование[править | править код]

Последовательность участка гена субъединицы I цитохром с-оксидазы (длиной порядка 600 нуклеотидов) широко используется в проектах, связанных с ДНК-баркодированием — определением принадлежности организма к тому или иному таксону на основе коротких маркеров в его ДНК[50][51].

  1. ↑ В данном случае используется номенклатура Каденбаха, принятая для всех млекопитающих.
  2. ↑ Если не указано иначе, то субъединица экспрессируется во всех тканях.
  3. ↑ По нумерации бычьего комплекса IV.
  1. 1 2 3 4 Ермаков, 2005, с. 243.
  2. Elena A. Gorbikova, Ilya Belevich, Mårten Wikström, and Michael I. Verkhovsky. The proton donor for OGraphicO bond scission by cytochrome c oxidase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — March 12, 2008. — Vol. 105, no. 31. — P. 10733—10737. — DOI:10.1073/pnas.0802512105.
  3. 1 2 Ермаков, 2005, с. 244.
  4. 1 2 Denis Pierron, Derek E. Wildman, Maik Hüttemann, Gopi Chand Markondapatnaikuni, Siddhesh Aras, Lawrence I. Grossman. Cytochrome c oxidase: Evolution of control via nuclear subunit addition (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta — Bioenergetics : journal. — April 2012. — Vol. 1817, no. 4. — P. 590—597. — DOI:10.1016/j.bbabio.2011.07.007. — PMID 21802404.
  5. 1 2 3 4 Hartmut Michel. Structure and Mechanism of Otto Warburg’s Respiratory Enzyme, the Cytochrome c Oxidase (англ.) (2013). Дата обращения 18 февраля 2016.
  6. Thomas L. Mason and Gottfried Schatz. Cytochrome c Oxidase from Bakers’ Yeast II. SITE OF TRANSLATION OF THE PROTEIN COMPONENTS (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — February 25. — Vol. 248. — P. 1355—1360.
  7. David Kelin. The History of Cell Respiration and Cytochrome. — Cambridge Univer

Препарат Цитохром С: инструкция по применению, цена и отзывы

Закрыть
  • Болезни
    • Инфекционные и паразитарные болезни
    • Новообразования
    • Болезни крови и кроветворных органов
    • Болезни эндокринной системы
    • Психические расстройства
    • Болезни нервной системы
    • Болезни глаза
    • Болезни уха
    • Болезни системы кровообращения
    • Болезни органов дыхания
    • Болезни органов пищеварения
    • Болезни кожи
    • Болезни костно-мышечной системы
    • Болезни мочеполовой системы
    • Беременность и роды
    • Болезни плода и новорожденного
    • Врожденные аномалии (пороки развития)
    • Травмы и отравления
  • Симптомы
    • Системы кровообращения и дыхания
    • Система пищеварения и брюшная полость
    • Кожа и подкожная клетчатка
    • Нервная и костно-мышечная системы
    • Мочевая система
    • Восприятие и поведение
    • Речь и голос
    • Общие симптомы и признаки
    • Отклонения от нормы
  • Диеты
    • Снижение веса
    • Лечебные
    • Быстрые
    • Для красоты и здоровья
    • Разгрузочные дни
    • От профессионалов
    • Монодиеты
    • Звездные
    • На кашах
    • Овощные
    • Детокс-диеты
    • Фруктовые
    • Модные
    • Для мужчин
    • Набор веса
    • Вегетарианство
    • Национальные
  • Лекарства
    • Антибиотики
    • Антисептики
    • Биологически активные добавки
    • Витамины
    • Гинекологические
    • Гормональные
    • Дерматологические
    • Диабетические
    • Для глаз
    • Для крови
    • Для нервной системы
    • Для печени
    • Для повышения потенции
    • Для полости рта
    • Для похудения
    • Для суставов
    • Для ушей
    • Желудочно-кишечные
    • Кардиологические
    • Контрацептивы
    • Мочегонные
    • Обезболивающие
    • От аллергии
    • От кашля
    • От насморка
    • Повышение иммунитета
    • Противовирусные
    • Противогрибковые
    • Противомикробные
    • Противоопухолевые
    • Противопаразитарные
    • Противопростудные
    • Сердечно-сосудистые
    • Урологические
    • Другие лекарства
    ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
  • Врачи
  • Клиники
  • Справочник
    • Аллергология
    • Анализы и диагностика
    • Беременность
    • Витамины
    • Вредные привычки
    • Геронтология (Старение)
    • Дерматология
    • Дети
    • Женское здоровье
    • Инфекция
    • Контрацепция
    • Косметология
    • Народная медицина
    • Обзоры заболеваний
    • Обзоры лекарств
    • Ортопедия и травматология
    • Питание
    • Пластическая хирургия
    • Процедуры и операции
    • Психология
    • Роды и послеродовый период
    • Сексология
    • Стоматология
    • Травы и продукты
    • Трихология
    • Другие статьи
  • Словарь терминов
    • [А] Абазия .. Ацидоз
    • [Б] Базофилы .. Булимия
    • [В] Вазектомия .. Выкидыш
    • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
    • [Д] Дарсонвализация .. Дофамин
    • [Е] Еюноскопия
    • [Ж] Железы .. Жиры
    • [З] Заместительная гормональная терапия
    • [И] Игольный тест .. Искусственная кома
    • [К] Каверна .. Кумарин
    • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
    • [М] Магнитотерапия .. Мутация
    • [Н] Наркоз .. Нистагм
    • [О] Общий анализ крови .. Отек
    • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
    • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
    • [С] Секретин .. Сыворотка крови
    • [Т] Таламус .. Тучные клетки

Цитохром С — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Регистрационный номер:

ЛСР-008117/08

Торговое название препарата: Цитохром С

Международное непатентованное название:


Цитохром С

Лекарственная форма:


лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Состав:


Цитохрома С — 10 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид.

Описание
Лиофилизированный порошок или пористая масса, уплотненная в таблетку, розовато- коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

метаболическое средство

Код ATX: С01СХ

Фармакологические свойства
Метаболическое средство, оказывает антигипоксическое, трофическое действие, стимулирует процессы регенерации. Является катализатором клеточного дыхания. Механизм действия препарата связан с наличием в простетической группе железа, способного переходить из окисленного состояния в восстановленное. В результате ускоряются эндогенные окислительно-восстановительные реакции и обменные процессы в тканях, улучшается утилизация кислорода и снижается гипоксия тканей при различных патологических состояниях.

Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается. Хорошо проникает в клетки органов и тканей.

Показания к применению
Цитохром-С применяют в комплексной терапии в качестве средства, улучшающего тканевое дыхание, при состояниях, сопровождающихся нарушением окислительно-восстановительных процессов в организме:
асфиксии новорожденных; тяжелых травмах; до и после оперативного вмешательства (с целью предупреждения шока), в период ремиссии бронхиальной астмы с наличием дыхательной недостаточности, у больных с хронической обструктивной болезнью легких и сердечной недостаточностью; при вирусном гепатите, осложненном печеночной комой; при отравлении снотворными препаратами и окисью углерода

Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, беременность, период лактации.

Способ применения и дозы
Препарат применяют внутривенно и внутримышечно. Перед применением Цитохрома-С следует содержимое флакона растворить в 4 мл воды для инъекций и определить индивидуальную чувствительность к нему. С этой целью внутрикожно вводят 0,1 мл препарата (0,25 мг). Если при этом в течении 30 минут не наступает реакция (покраснение лица, кожный зуд, крапивница), то можно приступать к лечению препаратом. Перед назначением повторного курса обязательно повторяют биологическую пробу.
Препарат вводят внутривенно медленно или внутримышечно в количестве 10-20 мг 1-2 раза в день. Курс лечения составляет 10-14 дней.
При сердечной недостаточности препарат разводят в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы и вводят внутривенно капельно (30-40 капель в минуту) в течение 6-8 часов. Суточная доза составляет 30-80 мг.
В послеоперационном периоде (операции по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца) препарат вводят внутривенно 2 раза в день по 10 мг на инъекцию. Б случае тяжелого состояния (травма, шок, печеночная кома, отравление снотворными препаратами и окисью углерода), препарат назначают в количестве 50-100 мг. При асфиксии новорожденных препарат вводят в пупочную вену на протяжении первых двух минут после рождения в дозе 10 мг.
При бронхиальной астме препарат назначают внутримышечно 2 раза в день в дозе 5-10 мг на инъекцию. Курс лечения продолжается от 14 до 25 дней в зависимости от тяжести гипоксии.

Побочное действие
При быстром введении препарата может возникнуть озноб с повышением температуры, аллергические реакции. При длительном применении возможны: изменение картины периферической крови, показателей свертывающей системы крови, функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не описано.

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения во флаконах вместимостью 5 мл, содержащих 10 мг препарата. По 5 флаконов в блистер из пленки ПВХ, 1 или 2 блистера в пачку из картона с инструкцией по применению.

Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Название и адрес изготовителя
Изготовитель: ООО «Самсон-Мед» Претензии потребителей направлять по адресу: Россия, 196158, Санкт-Петербург, Московское шоссе, 13

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Цитохром-bc1-комплекс — Википедия

Цитохро́м-1-ко́мплекс (комплекс цитохромов bc1) или убихинол-цитохром с-оксидоредуктаза, или комплекс III — мультибелковый комплекс дыхательной цепи переноса электронов и важнейший биохимический генератор протонного градиента на мембране митохондрий. Этот мультибелковый трансмембранный комплекс кодируется митохондриальным (цитохром b) и ядерным геномами[2].

Комплекс III был выделен из митохондрий сердца быка, цыпленка, кролика и митохондрий дрожжей. Он присутствует в митохондриях всех животных, растений и всех аэробных эукариот, а также на внутренней мембранах большинства эубактерий. Известно, что комплекс образует в целом 13 белковых петель, пересекающих мембрану[2].

Структурная организация комплекса III[править | править код]

В состав комплекса из митохондрий сердца быка (мол. масса ~ 248 кДа) входит порядка 11 белковых субъединиц, 8 из которых представляют собой мелкие гидрофобные мембранные белки с неизвестной (возможно, структурной) функцией. Бактериальные цитохромные комплексы могут содержать всего от 6 до 8 или даже 3 субъединицы[3]. Три главные субъединицы несут простетические группы. Цитохром b, в составе которого есть два гема b-типа с разными редокс-потенциалами: гем bL низким (Е°’~ —0,075…0,00 В) и гем bH с высоким (Е°’ ~ — +0,05 В) потенциалом. Цитохром с1 несёт простетическую группу, гем типа-с (Е°’ -+0,23…+0,25 В). Железосерный белок Риске имеет в своём составе 2Fe-2S-центр (Е°’ ~ +0,28 В). Известно, что in vivo комплекс функционирует как димер[2].

Комплекс погружён во внутреннюю митохондриальную мембрану таким образом, что функциональная группа белка Риске и цитохрома с выходят в межмембранное пространство, тогда как два гема цитохрома b находятся в толще мембраны, причём bp приближен к её внутренней стороне, а bn — к наружной. Такое асимметричное расположение редокс-центров в мембране обеспечивает существование двух пространственно разделённых цепей транспорта электронов внутри одного комплекса. Первая, низкопотенциальная цепь транспорта электронов формируется за счёт двух гемов цитохрома b6 — низкопотенциального bL и высокопотенциального bH. Вторая, высокопотенциальная цепь включает белок Риске и гем цитохрома c. При окислении убиохинолов в цитохромном комплексе реализуется два сопряжённых потока электронов — по низкопотенциальному и высокопотенциальному пути[4].

Данные рентгеноструктурного анализа, позволяющие определить положение активных групп относительно друг друга, а также эксперименты с ингибиторами дали возможность понять, что электронный транспорт возможен не только между двумя гемами одного комплекса, но и между двумя гемами bL, расположенными на разных комплексах, ассоциированных в димер[5].

У позвоночных bc1-комплекс, или Комплекс III, состоит из 11 субъединиц: 3 каталитических субъединиц, 2 коровые субъединицы и 6 низкомолекулярных субъединиц[6][7]. Протеобактериальные комплексы могут состоять всего из трёх субъединиц[8].

У растений Комплекс III бифункционален. Недавние исследования на митохондриях пшеницы (Triticum aestivum), картофеля (Solanum tuberosum) и шпината (Spinacia oleracea) показали, что две коровые субъединицы комплекса, обращенные в матрикс, обладают MPP (англ. Mitochondrial Processing Peptidase) — пептидазной активностью и принимает участие в транспорте белков в митохондрии[9][10].

MPP-пептидаза — это гетеродимер, который состоит из субъединиц α-MPP и β-MPP, каждая весом 50 кДа. Она отрезает у поступающих в митохондрию белков N-концевую сигнальную или транзитную последовательность из 40-80 аминокислот. В растениях MPP-пептидаза входит в состав цитохром-bc1-комплекса, что считается архаичным признаком. У животных произошла дупликация генов коровых субъединиц, так что MPP-пептидаза у них присутствует как независимый водорастворимый белок матрикса. Коровые субъединицы цитохром-bc1-комплекса тем не менее не утратили пептидазой активности, однако в составе bc1-комплекса она блокируется 9-й субъединицей, которая образуется в результате процессинга белка Риске. Тем не менее опыты с бычьим цитохром-bc1-комплексом показали, что при воздействии детергентов и диссоциации 9-й субъединицы коровые субъединицы вновь приобретают пептидазную активность[11].

Таблица субъединиц Комплекса III[править | править код]

  • a У позвоночных сигнальный N-концевой пептид белка Риске массой 8 кДа сохраняется в комплексе как субъединица 9. Субъединицы 10 и 11 у человека соответствуют QCR9p и QCR10p у грибов.

TTC19 — недавно открытая малая субъединица комплекса; мутации в ней приводят к недостаточности комплекса III 2-го типа.

Схематическая иллюстрация Q-цикла

Цитохром-1-комплекс окисляет восстановленный убихинон и восстанавливает цитохром c (Е°’=+0,25 В) согласно уравнению:

QH2 + 2 цит. с+3 + 2Н+in →Q + 2 цит. с+2 + 4H+out

Электронный транспорт в комплексе сопряжён с переносом протонов из матрикса (in) в межмембранное пространство (out) и генерацией на мембране митохондрий протонного градиента. На каждые два электрона, проходящие по цепи переноса от убихинона до цитохрома с, два протона поглощается из матрикса, и ещё четыре высвобождаются в межмембранное пространство. Восстановленный цитохром c движется вдоль мембраны в водной фракции и переносит один электрон к следующему дыхательному комплексу — цитохромоксидазе[12][13].

Q-цикл[править | править код]

События, которые при этом происходят, известны как Q-цикл, который был постулирован Питером Митчеллом в 1976 году. Принцип Q-цикла состоит в том, что перенос Н+ через мембрану происходит в результате окисления и восстановления хинонов на самом комплексе. При этом хиноны соответственно отдают и забирают 2Н+ из водной фазы избирательно с разных сторон мембраны.

В структуре комплекса III есть два центра, или два «кармана», в которых могут связываться хиноны. Один из них, Qout-центр, расположен между железосерным кластером 2Fe-2S и гемом bL вблизи внешней (out) стороны мембраны, обращённой в межмембранное пространство. В этом кармане связывается восстановленный убихинон (QH2). Другой, Qin-карман, предназначен для связывания окисленного убихинона (Q) и расположен вблизи внутренней (in) стороны мембраны, контактирующей с матриксом.

Первая часть Q-цикла

  1. QH2 связывается в Qout-сайте, окисляется до семихинона (Q•) железосерным центром белка Риске и отдаёт два протона в люмен.
  2. Восстановленный железосерный центр передаёт один электрон на пластоцианин через цитохром c.
  3. Q связывается в Qin-сайте.
  4. Q• передаёт электроны к гему bL цитохрома b по низкопотенциальной ЭТЦ.
  5. Гем bL передаёт электрон на bH.
  6. Гем bH восстанавливает Q до состояния Q•.

Вторая часть Q-цикла

  1. Второй QH2 связывается с Qout-сайтом комплекса.
  2. Пойдя по высокопотенциальной ЭТЦ, один электрон восстанавливает ещё один пластоцианин. Ещё два протона поступают в люмен.
  3. По низкопотенциальной ЭТЦ электрон от bH передаётся на Q•, и полностью восстановленный Q2− связывает два протона их стромы, превращаясь в QH2.
  4. Окисленный Q и восстановленный QH2 диффундируют в мембрану[14].

Необходимым и парадоксальным условием работы Q-цикла является тот факт, что время жизни и состояние семихинонов в двух центрах связывания разное. В Qout-центре Q• нестабилен и действует как сильный восстановитель, способный отдать е на низкопотенциальный гем by. В Qin-центре образуется относительно долгоживущий Q•, потенциал которого позволяет ему действовать в качестве окислителя, принимая электроны с гема bH. Ещё один ключевой момент Q-цикла связан с расхождением двух электронов, входящих в комплекс, по двум разным путям. Изучение кристаллической структуры комплекса показало, что позиция 2Fe-2S-центра относительно других редокс-центров может смещаться. Оказалось, что белок Риске имеет подвижный домен, на котором собственно и расположен 2Fe-2S-кластер. Принимая электрон и восстанавливаясь, 2Fe-2S-центр меняет своё положение, отдаляясь от Qout-центра и гем bL на 17 Å с поворотом на 60° и тем самым приближаясь к цитохрому c. Отдав электрон цитохрому, 2Fe-2S-центр, наоборот, сближается с Qout-центром для установления более тесного контакта. Таким образом, функционирует своеобразный челнок (шаттл), гарантирующий уход второго электрона на гемы bL и bH. Пока это единственный пример, когда электронный транспорт в комплексах связан с подвижным доменом в структуре белка[15].

Небольшая часть электронов покидает цепь переноса до того как достигнет Комплекса IV. Постоянные утечки электронов на кислород приводят к образованию супероксида. Эта небольшая побочная реакция приводит к образованию целого спектра активных форм кислорода, которые весьма токсичны и играют значительную роль в развитии патологий и старении (см. свободнорадикальная теория старения)[16]. Электронные протечки в основном происходят в Qin-сайте. Этому процессу способствует антимицин A. Он блокирует гемы b в их восстановленном состоянии не давая им сбросить электроны на семихинон Q•, что в свою очередь приводит к повышению его концентрации. Семихинон реагирует к кислородом, что и приводит к образованию супероксида. Образовавшийся супероксид поступает в митохондриальный матрикс[17][18] и межмембранное пространство, откуда он может попасть в цитозоль[17][19]. Этот факт можно объянить тем, что Комплекс III, возможно, производит супероксид в форме незаряженного HOO, которому легче проникнуть сквозь внешнюю мембрану по сравнению с заряженным O2[18].

Все ингибиторы Комплекса III можно разделить на три группы:

  • Антимицин A связывается с Qin-сайтом и блокирует транспорт электронов от гема bH к окисленному убихинону Q (ингибитор Qin-сайта).
  • Миксотиазол и стигмателлин связываются с Quot-сайтом и блокируют перенос электрона с восстановленного QH2 на железосерный кластер белка Риске. Оба ингибитора связываются с Quot-сайтом, но в разных, хотя и перекрывающихся, местах.
    • Миксотиазол связывается ближе к гему bL и потому именуется «проксимальным» ингибитором.
    • Стигмателлин связывается дальше от гема bL и ближе к белку Риске, с которым он взаимодействует.

Некоторые из этих веществ используются как фунгициды (например, производные стробилурина, наиболее известным из которых является азоксистробин, ингибитор сайта Qout) и противомалярийные препараты (атовакуон)[20].

Мутации в генах Комплекса III и связанные с ними заболевания[править | править код]

Мутации в генах Комплекса III обычно приводят к непереносимости физических упражнений[21][22]. Другие мутации могут вызывать септо-оптическую дисплазию[23] и мультисистемные расстройства[24]. Мутации в гене BCS1L, ответственном за правильное созревание Комплекса III, может привести к синдрому Бьёрнстада и синдрому GRACILE, который приводит к смерти в раннем возрасте. Фенотип многих из этих, а также других мутаций удалось оценить на таких системах как дрожжи[25].

В какой степени эти патологии вызваны биоэнергетической недостаточностью, а в какой избыточным образованием активных форм кислорода, на данный момент неизвестно.

  • Цит. bc1 в мембране.

  • Цит. bc1 домашней курицы.

  • Положение двух белков Риске в Цит. b6f.

  • Мономер цит. bc1, указаны субъединицы.

  1. ↑ PDB 1ntz; Gao X., Wen X., Esser L., Quinn B., Yu L., Yu C.A., Xia D. Structural basis for the quinone reduction in the bc1 complex: a comparative analysis of crystal structures of mitochondrial cytochrome bc1 with bound substrate and inhibitors at the Qi site (англ.) // Biochemistry : journal. — 2003. — August (vol. 42, no. 30). — P. 9067—9080. — DOI:10.1021/bi0341814. — PMID 12885240.
  2. 1 2 3 Ермаков, 2005, с. 240.
  3. Iwata S., Lee J.W., Okada K., Lee J.K., Iwata M., Rasmussen B., Link T.A., Ramaswamy S., Jap B.K. Complete structure of the 11-subunit bovine mitochondrial cytochrome bc1 complex (англ.) // Science : journal. — 1998. — July (vol. 281, no. 5373). — P. 64—71. — DOI:10.1126/science.281.5373.64. — PMID 9651245.
  4. ↑ Ермаков, 2005, с. 177.
  5. Raul Covian, Bernard L. Trumpower. Regulatory interactions in the dimeric cytochrome bc1 complex: The advantages of being a twin (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (англ.)русск. : journal. — 2008. — Vol. 1777. — P. 1079—1109.
  6. Zhang Z., Huang L., Shulmeister V.M., Chi Y.I., Kim K.K., Hung L.W. et al. Electron transfer by domain movement in cytochrome bc1 (англ.) // Nature : journal. — 1998. — Vol. 392, no. 6677. — P. 677—684. — DOI:10.1038/33612. — PMID 9565029.
  7. Hao G.F., Wang F., Li H., Zhu X.L., Yang W.C., Huang L.S. et al. Computational discovery of picomolar Q(o) site inhibitors of cytochrome bc1 complex (англ.) // J Am Chem Soc (англ.)русск. : journal. — 2012. — Vol. 134, no. 27. — P. 11168—11176. — DOI:10.1021/ja3001908. — PMID 22690928.
  8. Yang X.H., Trumpower BL. Purification of a three-subunit ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase complex from Paracoccus denitrificans (англ.) // J Biol Chem. : journal. — 1986. — Vol. 261. — P. 12282—12289. — PMID 3017970.
  9. Jan Mach, Pavel Poliak, Anna Matušková, Vojtěch Žárský, Jiří Janata, Julius Lukeš, and Jan Tachezy,. An Advanced System of the Mitochondrial Processing Peptidase and Core Protein Family in Trypanosoma brucei and Multiple Origins of the Core I Subunit in Eukaryotes (англ.) // Genome Biol Evol (англ.)русск. : journal. — April 5, 2013.. — Vol. 5, no. 5. — P. 860—875. — DOI:10.1093/gbe/evt056.
  10. Braun H.P., Emmermann M., Kruft V., Bödicker M., Schmitz UK. The general mitochondrial processing peptidase from wheat is integrated into the cytochrome bc1-complex of the respiratory chain (англ.) // Planta. : journal. — 1995. — Vol. 195, no. 3. — P. 396—402. — PMID 7766045.
  11. Kaiping Deng‡, Sudha K. Shenoy‡, Shih-Chia Tso, Linda Yu and Chang-An Yu§. Reconstitution of Mitochondrial Processing Peptidase from the Core Proteins (Subunits I and II) of Bovine Heart Mitochondrial Cytochrome bc1 Complex (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — March 2, 2001. — Vol. 276. — P. 6499—6505.. — DOI:10.1074/jbc.M007128200.
  12. Kramer D.M., Roberts A.G., Muller F., Cape J., Bowman M.K. Q-cycle bypass reactions at the Qo site of the cytochrome bc1 (and related) complexes (англ.) // Meth. Enzymol. : journal. — 2004. — Vol. Methods in Enzymology. — P. 21—45. — ISBN 978-0-12-182786-1. — DOI:10.1016/S0076-6879(04)82002-0. — PMID 15047094.
  13. Crofts A.R. The cytochrome bc1 complex: function in the context of structure (англ.) // Annu. Rev. Physiol. : journal. — 2004. — Vol. 66. — P. 689—733. — DOI:10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251. — PMID 14977419.
  14. Ferguson S. J., Nicholls D., Ferguson S. Bioenergetics (неопр.). — 3rd. — San Diego: Academic, 2002. — С. 114—117. — ISBN 0-12-518121-3.
  15. ↑ Ермаков, 2005, с. 243.
  16. Muller, F. L., Lustgarten, M. S., Jang, Y., Richardson, A. and Van Remmen, H. Trends in oxidative aging theories (англ.) // Free Radic. Biol. Med. (англ.)русск. : journal. — 2007. — Vol. 43, no. 4. — P. 477—503. — DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. — PMID 17640558.
  17. 1 2 Muller F. The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging (англ.) // AGE : journal. — 2000. — Vol. 23, no. 4. — P. 227—253. — DOI:10.1007/s11357-000-0022-9.
  18. 1 2 Muller F.L., Liu Y., Van Remmen H. Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — November (vol. 279, no. 47). — P. 49064—49073. — DOI:10.1074/jbc.M407715200. — PMID 15317809.
  19. Han D., Williams E., Cadenas E. Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space (англ.) // Biochem. J. (англ.)русск. : journal. — 2001. — January (vol. 353, no. Pt 2). — P. 411—416. — DOI:10.1042/0264-6021:3530411. — PMID 11139407.
  20. Holmes J. H., Sapeika N., Zwarenstein H. Inhibitory effect of anti-obesity drugs on NADH dehydrogenase of mouse heart homogenates (англ.) // Research communications in chemical pathology and pharmacology : journal. — 1975. — Vol. 11, no. 4. — P. 645—646. — PMID 241101.
  21. DiMauro S. Mitochondrial myopathies (неопр.) // Curr Opin Rheumatol. — 2006. — November (т. 18, № 6). — С. 636—641. — DOI:10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2. — PMID 17053512.
  22. DiMauro S. Mitochondrial DNA medicine (неопр.) // Biosci. Rep.. — 2007. — June (т. 27, № 1—3). — С. 5—9. — DOI:10.1007/s10540-007-9032-5. — PMID 17484047.
  23. Schuelke M., Krude H., Finckh B., Mayatepek E., Janssen A., Schmelz M., Trefz F., Trijbels F., Smeitink J. Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation (англ.) // Ann. Neurol. (англ.)русск. : journal. — 2002. — March (vol. 51, no. 3). — P. 388—392. — DOI:10.1002/ana.10151. — PMID 11891837.
  24. Wibrand F., Ravn K., Schwartz M., Rosenberg T., Horn N., Vissing J. Multisystem disorder associated with a missense mutation in the mitochondrial cytochrome b gene (англ.) // Ann. Neurol. (англ.)русск. : journal. — 2001. — October (vol. 50, no. 4). — P. 540—543. — DOI:10.1002/ana.1224. — PMID 11601507.
  25. Fisher N., Castleden C.K., Bourges I., Brasseur G., Dujardin G., Meunier B. Human disease-related mutations in cytochrome b studied in yeast (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — March (vol. 279, no. 13). — P. 12951—12958. — DOI:10.1074/jbc.M313866200. — PMID 14718526.
  • Физиология растений / Под ред. И. П. Ермакова. — М.: Академия, 2005. — 634 с.

Цитохромы — это… Что такое Цитохромы?

        сложные железосодержащие белки, простетическая (небелковая) группа которых представлена Гемом (гемопротеиды). Впервые описаны в 1886 Мак-Манном (Шотландия) под название гистогематины, однако роль их в живых клетках оставалась невыясненной до 1925, когда Ц. были вновь открыты Д. Кейлином. Ц. широко распространены в растительных и животных клетках и микроорганизмах (дрожжах и некоторых факультативных анаэробах) и связаны с мембранами митохондрий (См. Митохондрии), эндоплазматического ретикулума, хлоропластов (См. Хлоропласты) и хроматофоров (См. Хроматофоры). Они играют важную роль во многих процессах, протекающих в живых организмах, — клеточном дыхании, фотосинтезе, микросомальном окислении. Все Ц. способны отдавать и принимать электрон путём обратимого изменения валентности атомов железа, входящих в состав гема. Объединённые в короткие или длинные цепи (в зависимости от величины потенциала конечного акцептора электронов) Ц. переносят электроны от дегидрогеназ (См. Дегидрогеназы) к конечным акцепторам. Передача электронов от Ц. к Ц. позволяет клетке использовать энергию химических соединений или солнечного света в энергетических или пластических целях. Так, в составе цепи дыхательных ферментов митохондрий Ц. при участии цитохромоксидазы (См. Цитохромоксидаза) осуществляют конечные этапы окисления субстратов кислородом. Освобождающаяся при этом энергия утилизируется для образования аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) или в виде мембранного потенциала; Ц. эндоплазматического ретикулума составляют короткие нефосфорилирующие цепи, являющиеся частью системы, осуществляющей обмен и обезвреживание ароматических соединений (см. Окисление биологическое, Окислительное фосфорилирование).

         По спектральным характеристикам, химическому строению боковых цепей гема и природе связи гема с белковой молекулой Ц. подразделяют на 4 типа: а, b, с, d, каждый из которых, в свою очередь, содержит несколько видов Ц. Те Ц., индивидуальность которых установлена, обозначают курсивной строчной буквой лат. алфавита, указывающей на принадлежность к определённой группе, и подстрочным числовым индексом (например, цитохром c1). В восстановленном состоянии Ц. дают чёткий спектр с тремя выраженными полосами поглощения, характерными для каждого типа Ц. и позволяющими обнаружить Ц. спектрофотометрическими методами. Известно около 30 Ц., но только часть из них получена в виде индивидуальных белков. Получение высокоочищенных Ц. затруднено тем, что они прочно связаны с мембранами и отделяются только при обработке поверхностно-активными веществами или протеолитическими ферментами. Исключение составляют цитохромы b3 и с, легко экстрагируемые солевыми растворами. Сравнение последовательности аминокислот в белковой части молекул цитохрома с, полученного из различных организмов, показало, что последовательность 35 и 11 аминокислотных остатков в разных участках цепи остаётся неизменной. Количество замен в др. участках белковой цепи этого Ц., полученного из организмов различных видов, находится в прямой зависимости от филогенетических различий между этими видами (молекулы цитохромов с лошади и дрожжей различаются по 48 аминокислотным остаткам, утки и курицы — только по двум; у свиньи, коровы и овцы они идентичны).

         Лит.: Арчаков А. И., Микросомальное окисление, М., 1975; Ленинджер А., Биохимия. Молекулярные основы структуры и функций клетки, пер. с англ., М., 1976.

         В. В. Зуевский.

ЦИТОХРОМ С раствор — инструкция по применению, состав, аналоги, форма выпуска, побочные эффекты, противопоказания

Действующее вещество

— цитохром С (cytochrom C)

Состав и форма выпуска препарата

Раствор для в/в и в/м введения1 мл1 фл.
цитохром С2.5 мг10 мг

4 мл — флаконы (5) — пачки картонные.
4 мл — флаконы (5) — упаковки контурные пластиковые (1) — пачки картонные.
4 мл — флаконы (5) — упаковки контурные пластиковые (2) — пачки картонные.
4 мл — флаконы (10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Цитопротектор. Представляет собой высокомолекулярное железопорфириновое соединение, которое выделяют в виде очищенного кристаллического вещества, например, из миокарда крупного рогатого скота. Представляет собой конъюгированный белок, по структуре близкий к гемоглобину, состоит из гема и одиночной пептидной цепи (апоцитохром С).

Цитохром С играет важнейшую роль в биохимических окислительно-восстановительных процессах практически у всех аэробных организмов. Эти реакции происходят с участием двух митохондриальных ферментов: цитохромоксидазы и цитохромредуктазы. Гем проявляет свойства либо донора, либо акцептора электронов. Он обладает высокой химической активностью в отношении утилизации кислородных радикалов, таких как супероксид или перекись водорода, которая является сильным окислителем. Метаболиты гема действуют как «ловушки» для пероксидного радикала.

Установлено, что в хрусталике, пораженном катарактой, концентрация цитохрома С снижена. Цитохром С не способен в достаточных количествах проникать в роговицу в виде целой молекулы. Это становится возможным только после расщепления пептидной цепи до гем-содержащего нанопептида, который свободно проникает в роговицу. Ингибирование окислительных процессов во всех тканях, находящихся спереди от хрусталика (в т.ч. роговицы и внутриглазной жидкости), имеет большое значение для подавления развития катаракты, поскольку ультрафиолетовое излучение вызывает в этих тканях цепные реакции с образованием свободных кислородных радикалов, которые, как доказано, могут привести к помутнению хрусталика. Гем-содержащий цитохром С обладает способностью к нейтрализации свободных кислородных радикалов в определенных окислительно-восстановительных процессах и таким образом предотвращать развитие катаракты.

Новости по теме

Фармакокинетика

Быстро и полностью всасывается при любых путях введения. Хорошо проникает в клетки органов и тканей.

Показания

Состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей (отравления снотворными средствами, окисью углерода, светильным газом; ишемические, дистрофические, инфекционно-воспалительные, токсические поражения миокарда; хроническая недостаточность кровообращения, нарушения мозгового и периферического кровообращения, пневмония, дыхательная недостаточность; профилактика повреждений тканей при наркозе, для поддержки организма в пред- и послеоперационный периоды при операциях на грудной клетке; лечение катаракты (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лошадиной сыворотке, беременность, лактация (грудное вскармливание).

Дозировка

Индивидуальный, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.

Побочные действия

Аллергические реакции: при быстром в/в введении — гиперемия кожи лица, зуд, крапивница, озноб, гипертермия; при местном применении в офтальмологии — гиперемия конъюнктивы, кратковременное жжение.

Особые указания

Больным, предрасположенным к аллергическим реакциям, рекомендуется проводить пробу с введением 0.5-1 мл цитохрома C, разбавленного 1:10.

Беременность и лактация

В/в введение цитохрома С противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Описание препарата ЦИТОХРОМ С основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о