Неоваскуляризация хориоидальная: Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ) — Bayer Pharmaceuticals – Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации

Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации

Изобретение относится к медицине, к офтальмологии. На область вокруг патологического очага, отступя от него на 450 -500 мкм, на интактную зону сетчатки наносят аппликаты плотным слоем методом «закрашивания» с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата, в горизонтальном или вертикальном направлении при следующих параметрах лазерного воздействия: длина волны 577 нм, мощность 100-270 мВт, экспозиция 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1-0,15 с, скважность 5%. Диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600-1200 шт. Способ обеспечивает снижение травматичности и трудоемкости, уменьшение повреждения сетчатки, стабилизацию процесса неоваскуляризации, повышение зрительных функций. 2 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ).

Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) — прорастание новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий или под нейроэпителий. Патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к просачиванию жидкости, ее скоплению в субретинальных пространствах и к формированию отека сетчатки. Новообразованные сосуды могут приводить к появлению субретинальной геморрагии, кровоизлияний в ткань сетчатки, иногда к кровоизлияниям в стекловидное тело. При этом могут возникать значительные функциональные нарушения.

Развитие ХНВ относится к наиболее прогностически неблагоприятным осложнениям дистрофической патологии заднего отрезка глаза (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии высокой степени и др.), приводящим при естественном течении заболевания к необратимой тяжелой потере центральных зрительных функций.

При исследовании глазного дна ХНВ может не диагностироваться офтальмоскопически, участок над ХНВ может быть слегка диспигментирован (при скрытой форме ХНВ), возможно визуализация отека с геморрагическим компонентом или зеленовато-серого очага (при появлении признаков рубцевания), часто с субмакулярным скоплением жидкости, кровоизлияниями или липидной экссудацией, возникающей из-за несостоятельности стенки сосудов ХНВ. В некоторых случаях очаг хориоидальной неоваскуляризации окружен кольцом темного пигмента. Это пигментное кольцо чаще выявляют у пациентов с классической ХНВ.

ХНВ является медико-социальной проблемой мирового масштаба, и все предложенные до сих пор методики лечения не являются в достаточной степени эффективными или доступными для большинства пациентов.

На современном этапе можно выделить 3 основных способа лечения ХНВ: фармакологическая терапия, фотодинамическая терапия и лазеркоагуляция сетчатки.

Для подавления роста и активности ХНВ на современном этапе в офтальмологической практике предлагают различные подходы: лазерную коагуляцию, фотодинамическую терапию, удаление субретинальной неоваскулярной мембраны, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (VEGF)[1, 2, 3, 4, 5].

В последние годы стало активно применяется фармакотерапевтическое направление в патогенетическом лечении ХНВ, основанное на применении ингибитора эндотелиального сосудистого фактора роста — ранибизумаба (луцентиса). Однако данная методика имеет следующие недостатки: 1) в 50% случаев ХНВ резистентны к данной группе препаратов, то есть в 50% случаев данная методика неэффективна, 2) требуются многократные повторные инъекции для стабилизации достигнутых результатов, если таковые есть, 3) повторные инъекции в конечном счете приводят к усилению ишемизации, что может в свою очередь провоцировать рост новообразованных сосудов, 4) высокая стоимость ингибиторов ангиогенеза, в следствие чего большинству пациентов малодоступность.

Эффективность интравитреального введения ранибизумаба в лечении ХНВ при ДМ подтверждена в международном рандомизированном, многоцентровом исследовании RADIANCE [6].

Однако проблема с доступными на сегодняшний день анти-VEGF агентами состоит в том, что их необходимо постоянно вводить с помощью инъекций с 4-6-недельными интервалами. Кроме того, существует высокий риск тяжелых осложнений, таких как эндофтальмит и отслоение сетчатки.

Наиболее распространенным и селективным способом лечения ХНВ является фотодинамическая терапия (ФДТ), заключающаяся в том, что в вену вводят фотосенсибилизатор, который под воздействием лазера длиной волны 660-670 нм, разрушает эндотелий новообразованных сосудов (ХНВ), при этом окружающие ткани не повреждаются. Эффективность ФДТ зависит от характеристик фотосенсибилизатора, дозы препарата и времени, прошедшего от момента введения препарата до воздействия светом. Однако данная методика имеет ряд противопоказаний и побочные действия.

Известен, например, способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора с последующим транспупиллярным лазерным облучением СНМ. В качестве фотосенсибилизатора используется Фотосенс в дозе 0,05-0,3 мг/кг веса, а облучение проводят на третьи сутки после введения Фотосенса по достижении терапевтической дозы фотосенсибилизатора в мембране при длине волны 675 нм и плотности мощности 80-200 мВт/см

2. Облучение повторяют каждые 3-5 дней. Количество сеансов варьируют от 2 до 5 (7).

Однако данный способ обладает существенными недостатками: он не позволяет проводить лечение скрытых форм неоваскулярных мембран, длительный срок выведения из организма фотосенсибилизатора Фотосенса требует соблюдения строгого режима по защите кожных покровов и сетчатки от солнечного и других видов излучений в течение 1-2 месяцев.

Известен способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны, заключающийся в том, что первоначально в задний отдел стекловидного тела вводят ингибитор ангиогенеза ранибизумаб в дозе 0,3-0,5 мг, через 5-7 дней после уменьшения отека определяют границы неоваскулярной мембраны методом флюоресцентной ангиографии, проводят фотодинамическую терапию посредством введения фотосенсибилизатора вертепорфина в дозе 0,08-0,1 мг/кг, через 15 минут проводят лазерное облучение новообразованных сосудов в пределах границ неоваскулярной мембраны, длиной волны 689 нм, при плотности мощности 500-600 мВт/см

2 в течение 83-100 сек, облучение проводят однократно. Общая доза составляет до 50 Дж/см2 (8).

Недостатками известного способа являются инвазивновсть данной методики, риск послеоперационных осложнений, таких как гемофтальм. эндофтальмит. А также высокий риск неадекватности подобранных лазерных параметров при фотодинамической терапии, и как следствие, рубцовые осложнения.

Известен способ лечения ХНВ путем лазеркоагуляции новообразованных сосудов, включающий введение ингибитора ангиогенеза в витреальную полость глаза с последующей лазеркоагуляцией сосудов сетчатки. При этом в качестве ингибитора ангиогенеза используют ранибизумаб (луцентис), который в дозе 0,4 мг вводят в лентико-макулярный канал стекловидного тела. Лазеркоагуляцию проводят при мощности лазерного излучения 100-200 мВт, экспозиции 0,1-0,2 секунды, диаметре пятна 200-300 мкм. Количество коагулятов при этом составляет 250-300 (9).

Недостатками известного способа являются травматичность и риск послеоперационного гемофтальма и эндофтальмита. Риск развития ишемии в зоне неоваскуляризации. А также высокий риск развитий рубцовых изменений в отдаленном периоде.

Наиболее близким к заявляемому способу — прототипом, является способ лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки, заключающийся в том, что вначале осуществляют введение ингибитора ангиогенеза — луцентиса (ранибизумаб) в виде инъекции в стекловидное тело в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. Затем парабульбарно на 1,5 мл изотонического раствора вводят альфафетопротеин в дозе 0,0075 мг вечером и глутатион-S-трансферазу в дозе 0,0000005 г утром. Введение проводят в каждый глаз ежедневно до визуализации сетчатки с новообразованными сосудами вокруг макулы. Далее проводят лазерную коагуляцию сосудов, без повреждения макулы. Затем парабульбарно и ретробульбарно, ближе к области макулы, трансплантируют суспензию аутологичных мононуклеаров костного мозга. Число мононуклеаров составляет 5-40 млн. При этом суспензию вводят на 1,5 мл «NCTF-135». Введение осуществляют 2-4 раза с интервалом в 2 месяца. Способ позволяет остановить неоангиогенез, ослабить аутоиммунный процесс в области тканей глаза, т.е. привести к блокаде патогенетических механизмов развития ВМД, что исключает рецидив заболевания при создании условий для органотипической регенерации сетчатки и выраженного улучшения зрительной функции (10).

Недостатками известного способа являются что данная комбинация неоптимальна так как ингибиторы ангиогенеза вуалируют точки основной активности на которые в дальнейшем проводится лазерная коагуляция. Эффективность применения и безопастность мононуклеаров не доказана в долгосрочном периоде. И данная комбинация очень дорогостоящая для данной категории пациентов.

Задачей изобретения является создание эффективного и безопасного способа лечения ХНВ с помощью микроимпульсного воздействия, при котором происходит максимальное поглощение лазерного излучения клетками пигментного эпителия, с сохранением фоторецепторов интактными.

Технический результат: снижение травматичности и трудоемкости способа, уменьшение повреждения сетчатки, стабилизация процесса неоваскуляризации, а также повышение зрительных функций.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Предварительно определяют субпороговый режим лазерного воздействия следующим образом. После эпибульбарной капельной анестезии раствором местного анестетика и постановки контактной линзы (VOLK H-R Centralis) на поверхность роговицы, выполняют тестирование получаемого коагулята на сетчатке в режиме sup/scan для определения субпорогового микроимпульсного режима лазерного воздействия (СМИЛВ), которое заключается в следующем: вдоль сосудистых аркад выбирают участок сетчатки, на который в режиме единичного импульса наносят тестовые аппликаты минимальными параметрами энергии, постепенно ее повышая до получения коагулята 1 степени, с последующим уменьшением мощности до момента исчезновения коагулята. Данные энергетические параметры и считаются определенными для субпороговой величины лазерного воздействия.

Затем на область вокруг патологического очага, с шириной, равной размеру патологического очага, отступя от его края на 450-500 микрон, на интактную зону сетчатки, наносят аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в горизонтальном или вертикальном направлении (метод «закрашивания») в субпороговом режиме со следующими параметрами лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 100-270 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1-0,15 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600-1200 шт., в зависимости от площади пораженной зоны. Микроимпульсное лазерное воздействие выполняют на лазерной установке Supra 577 нм (производитель «Quantel medical»).

Подбор параметров лазерного излучения осуществляют индивидуально в каждом конкретном случае, что позволяет избежать даже минимальных рисков повреждения нейроэпителия. Площадь и объем лазерного воздействия также подбирают индивидуально, основываясь на данных офтальмоскопии с помощью высокодиоптрийных асферических линз, данных оптической когерентной томографии (ОКТ) в ангиорежиме фоторегистрации и микропериметрии на приборе NIDEK (Япония) MP 1, что в комплексе позволяет наносить аппликаты строго вокруг патологического очага без воздействия на ХНВ макулярной зоны.

Выбор лазерного излучения с длиной волны 577 нм основан на том, что излучение данной длины волны не поглощается ксантофильным пигментом макулы, который обладает высокой степенью абсорбции лазерного излучения, это позволяет избежать избыточного нагрева ткани в функционально значимой области сетчатки, а достаточная степень поглощения пигментом, содержащимся в клетках пигментного эпителия, усиливает эффект микроимпульсного воздействия (11).

В НФ ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» проведено лечение 15 пациентам (21 глаз) с ХНВ. Лечение проводилось на лазерной установке Supra 577 (Quantel Medical, Франция) в субпороговом микроимпульсном режиме.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения способа.

Пример 1.

Пациентка Я, 69 лет, DS: Возрастная макулодистрофия, ХНВ левого глаза, осложненная катаракта левого глаза. Диагноз макулодистрофия выставлен в 2012 году. Два раза в год получает курсы консервативного лечения, длительными курсами принимает Окувайт Лютеин Форте. На фоне данного заболевания ХНВ была диагносцирована в конце 2016 года. Инъекции антиангиогенных препаратов пациентке недоступны.

Проведено лечение левого глаза заявляемым способом.

После определения субпорогового режима лазерного воздействия, отступя от патологического очага 500 микрон на интактные зоны сетчатки вокруг ХНВ нанесли аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в вертикальном направлении (метод «закрашивания») в субпороговом режиме со следующими параметрами лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 100 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,15 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600 шт. Проведено 4 сеанса СМИЛВ 577 нм с интервалом между лечением 4 недели.

Visus OS до лечения 0,15 shp+1.5=0.3

Visus OS после лечения 0,4 shp+1.25=0.85

На фиг. 1 и фиг. 2 представлены данные ОКТ до лечения, а на фиг. 3 и фиг. 4 — после лечения. Толщина сетчатки в макулярной области до лечения показана на фиг. 5, после лечения — на фиг. 6.

Результатом проведенной терапии явилось объективное и субъективное улучшение зрительных функций, уменьшение толщины сетчатки в макулярной области с 365 нм до 195 нм, уменьшение площади отслойки нейроэпителия, восстановление профиля фовеолярной впадины по данным ОКТ, уменьшение экссудативной активности ХНВ по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГД). Значительная прибавка по остроте зрения. По данным микропериметрии увеличение светочувствительности с 15,7 Дб до 21,5 Дб.

Пример 2.

Пациентка П, 65 лет, DS: Возрастная макулодистрофия, ХНВ, осложненная катаракта правого глаза. Диагноз макулодистрофия с 2011 года. Периодически проходит курсы дедистрофического консервативного лечения, курсами принимает Нутроф тотал. ХНВ диагносцирована в апреле 2016 года. Инъекции ингибиторов VEGF недоступны для пациентки.

Проведено лечение левого глаза заявляемым способом.

После определения субпорогового режима лазерного воздействия, на интактную зону сетчатки, отступя 500 мкм от патологического очага ХНВ, нанесли аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в горизонтальном направлении (метод «закрашивания»). В данном клиническом случае использовали следующие параметры лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 270 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 1200 шт. Проведено 2 сеанса СМИЛВ 577 с интервалом в 4 недели.

Visus OD до лечения 0.02 sph+3.5=0.05

Visus OD после лечения 0.05 sph 3.5=0.2

На фиг. 7 представлены данные ОКТ до лечения, а на фиг. 8 — после лечения. Толщина сетчатки в макулярной области до лечения показана на фиг. 9, после лечения — на фиг. 10.

Результатом лечения явилось значительное уменьшение толщины сетчатки в макулярной области с 481 нм до 298 нм, уменьшение площади отслойки нейроэпителия. Данные ангио ОКТ томографии до лечения представлены на фиг. 11, после лечения — на фиг. 12. По данным ангио ОКТ в ангиорежиме изменений в сосудистой сети ХНВ не наблюдалось. По данным микропериметрии увеличение светочувствительности с 10,5 Дб до 13,9 Дб. Отмечены объективное и субъективное улучшение зрительных функций.

Использование предлагаемого способа позволит уменьшить повреждение сетчатки, уменьшить толщину сетчатки в макулярной области, стабилизировать процесс неоваскуляризации, а также повысить остроту зрения.

Источники информации:

1. Benediktova О.А., Saksonov S.G., Suk S.A. [Diagnostic value of optical coherence tomography and fluorescein angiography in the evaluation of the dynamics of regression of classical subretinal neovascular membranes at high complicated myopia after combined use of ranibizumab and transpupillary thermotherap. Ukrainian Scientific Medical Youth Journal]. 2012; 2: 53-55.

2. Virgili G., Menchini F. Laser photocoagulation for choroidal neovascularisation in pathologic myopia. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 19(4): CD 004765.

3. Izmajlov A.S., Balashevich L.I. Choroidal neovascularization, diagnostics and treatment. SPb. 2001.

4. Medvedev I.B., Belikova E.I., Sjamichev M.P. Photodynamic therapy with Vizudin in treatment of choroidal neovascularization at complicated myopia. Annals of ophthalmology. Вестник офтальмологии, 2007; 6: 23-25.

5. Lam D.S. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization of pathologic myopia in Chinese eyes-a prospective series of 1 and 2 year follow up. Br. J. Ophthalmol. 2004; 88: 1315-1319

6. Wolf S., Balciuniene V.J., Laganovska G., Menchini U., Ohno-Matsui K., Sharma Т., Wong T.Y., Silva R., Pilz S., Gekkieva M. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology. 2014; 121(3): 682-692.

7. Патент RU 2290973 C1, опубл. 12.07.2005

8. Патент RU 2395318C1, опубл. 27.07.2010

9. Патент RU 2452443 C1, опубл. 10.06.2012

10. Патент RU 2467727C2, опубл. 27.11.2012

11. Акопян B.C. и др., Морфологические и иммуногистохимические особенности субпорогового лазерного воздействия на сетчатку. Современные технологии в офтальмологии. №1, 2015, с. 15-16.

1. Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации, включающий лазерное воздействие на патологический очаг сетчатки без повреждения макулы, отличающийся тем, что на область вокруг патологического очага, отступя от него на 450-500 мкм, на интактную зону сетчатки наносят аппликаты плотным слоем методом «закрашивания» с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата, в горизонтальном или вертикальном направлении при следующих параметрах лазерного воздействия: длина волны 577 нм, мощность 100-270 мВт, экспозиция 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1-0,15 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600-1200 шт.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лазерное воздействие выполняют на лазерной установке Supra 577 нм.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят 2-4 сеанса лечения с интервалом между ними 4 недели.

Клинические и ангиографические признаки. Классическая хориоидальная неоваскуляризация

При исследовании глазного дна классическая ХНВ выглядит как зеленовато-серый субретинальный очаг, часто с субмакулярным скоплением жидкости, кровоизлияниями или липидной экссудацией, возникающей из-за несостоятельности сосудов ХНВ. В некоторых случаях очаг хориоидальной неоваскуляризации окружён кольцом тёмного пигмента. Это пигментное кольцо чаще выявляют у пациентов с классической ХНВ.

Для уточнения природы ХНВ и её локализации необходимо провести флюоресцентную ангиографию. Субфовеальная ХНВ локализована непосредственно под геометрическим центром центральной ямки, юкстафовеальная расположена на расстоянии от 1 до 199 мкм от центра центральной ямки, а экстрафовеальная — на расстоянии 200 мкм и далее от центра центральной ямки.

Для классической ХНВ на флюоресцентной ангиограмме характерен ранний выход флюоресцеина в фазу заполнения хориоидальных ретинальных сосудов (рис. 1-14). Иногда определяется кружевная сеть довольно хорошо очерченных кровеносных сосудом (необязательный признак). Более важным признаком является продолжающийся выход красителя в фазу рециркуляции и поздние фазы флюоресцентной ангиографии.

Экссудативная возрастная макулярная дегенерация, классическая хориоидальная неоаскуляризация.
Рис. 1-14. Экссудативная возрастная макулярная дегенерация, классическая хориоидальная неоаскуляризация.
А Визуализируется небольшое количество субмакулярной жидкости и интраретинальное кровоизлияние.
Б На флюоресцентной ангиограмме в артериовенозную фазу видно округлое образование эксафовеальной классической хориоидальной неоваскуляризации (стрелка), и видна гипофлюоресценция, соответствующая ретинальному кровоизлиянию.
В Флюоресцентная ангиограмма, фаза рециркуляции: ранний выход флюоресцеина из классикой хориоидальной неоваскуляризации.  На поздней фотографии видно накопление флюоресцеина под нейросенсорным слоем сетчатки

Экссудативная возрастная макулярная дегенерация, классическая хориоидальная неоаскуляризация.
Рис. 1-14. Окончание
Д. Проведена термическая лазеркоагуляция после которой отмечается побеление сетчатки. Е. Тот же случай, через 3 нед: видна зона атрофии в области проведения лазеркоагуляции и рассасывание субмакулярной жидкости.
Ж. На флюоресцентной ангиограмме нет признаков рецидива хориоидальной неоваскуляризации спустя 3 нед. Однако пациент остаётся в группе риска развития рецидива хориоидальной неоваскуляризации.

С.Э. Аветисова, В.К. Сургуч

Опубликовал Константин Моканов

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

Патологическая миопия (миопическая болезнь) также известна как дегенеративная или злокачественная миопия.

.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация может упоминаться также под названиями: «субретинальная неоваскуляризация при патологической миопии», «пятно Фукса», «ретинальное пятно Фостера-Фукса», «дисциформная дегенерация при патологической миопии».

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация — наиболее частое угрожающее зрению осложнение миопической болезни. Зрительный прогноз лучше у пациентов более молодого возраста, с меньшим размером очага хориоидальной неоваскуляризации, более высокой исходной остротой зрения, юкстафовеолярной локализацией хориоидальной неоваскуляризации.

Патогенез. Точный патогенез остается неизвестным. Существует несколько теорий патогенеза миопической хориоидальной неоваскуляризации, в т.ч. механическая теория. Дегенеративные изменения при миопической болезни рассматриваются как вторичные. Чрезмерное удлинение передне-задней оси приводит к механическому напряжению тканей и появлению разрывов в комплексе пигментный эпителий — мембрана Бруха — хориокапилляры, что стимулирует секрецию VEGF пигментным эпителием с последующим развитием патологической неоваскуляризации.

Симптомы миопической хориоидальной неоваскуляризации

У пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией могут наблюдаться следующие симптомы:

  • снижение зрения;
  • метаморфопсии;
  • скотомы;
  • вспышки света или плавающие помутнения в поле зрения.

Типичные изменения в заднем полюсе глаза при патологической миопии включают «паркетное» глазное дно, «лаковые трещины», пятнистую или диффузную атрофию ПЭ, хориоидальную неоваскуляризацию, макулярную атрофию, заднюю стафилому, выпрямленные и растянутые сосуды, перипапиллярную атрофию в височной области, геморрагии и изменения ДЗН.

«Паркетное» (или «мозаичное») глазное дно наблюдается, когда вследствие гипопигментации или гипоплазии ПЭС сосуды хориоидеи становятся видны сквозь сетчатку. «Лаковые трещины» — разрывы эластической пластинки мембраны Бруха.

Диагностика миопической хориоидальной неоваскуляризации

Основные методы диагностики: осмотр глазного дна, ОКТ, флюоресцентная ангиография. Также применяется аутофлюоресценция, ангиография с индоцианином зеленым. Диагностические и дифференциально-диагностические критерии миопической хориоидальной неоваскуляризации.

  • Офтальмоскопические признаки: изменения глазного дна, характерные для миопической болезни. Субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) локальная и имеет малые размеры (не более одного диаметра ДЗН), возникает преимущественно по краю очагов атрофии или «лаковых трещин»; локализация преимущественно субфовеолярная или юкстафовеолярная. Геморрагии не выражены и локализуются вокруг СНМ.
  • ОКТ: появление специфической хориоидальной неоваскуляризации 2-го типа в виде СНМ, которая располагается под нейроэпителием сетчатки. Отек сетчатки минимальный и часто выявляется только на ОКТ. Отслойка ПЭС. не регистрируется. Отслойка нейроэпителия сетчатки не выражена, располагается перифокально вокруг СНМ или (реже) — над ней.

Клинические и ангиографические признаки. Скрытая (оккультная) хориоидальная неоваскуляризиция

При офтальмоскопии глазного дна можно наблюдать неравномерную приподнятость пигментного эпителия сетчатки, которой часто сопутствует скопление субмакулярной жидкости, кровоизлияния или липидная экссудация, связанные с несостоятельносгыо сосудов ХНВ; реже изолированное неравномерное поднятие пигментного эпителия сетчатки может быть единственным клиническим признаком оккультной ХНВ. Для скрытой ХНВ характерно более позднее появление и менее интенсивное просачивание на флюоресцентной ангиограмме.

Один из типов скрытой ХНВ — фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия — отличается неравномерной точечной гиперфлюоресценцией с умеренным просачиванием красителя или накоплением флюоресцеина в плохо очерченных границах фиброваскулярной отслойки (рис. 1-15). Для второго типа скрытой ХНВ (с поздним выходом красителя из неопределённого источника) характерны выход флюоресцеина в фазу рециркуляции, скопление его в субретинальном пространстве и в зонах крапчатой гиперфлюоресценции (рис. 1-16).

Скрытая хориоидальная неоваскуляризация
Рис. 1-15. Скрытая хориоидальная неоваскуляризация.
A. Цветная фотография глазного дна. Видны друзы и слегка мутная субмакулярная жидкость, расположенная книзу от центральной ямки (увеличенное изображение).
Б. На флюоресцентной ангиограмме в фазу рециркуляции отмечают малозаметную точечную гиперфлюоресценцию книзу от центральной ямки. Также выявляют несколько флюоресцирующих друз (увеличенное изображение).
B. Флюоресцентная ангиограмма. На фотографиях поздних стадий флюоресцентной ангиографии видна нечёткая область умеренного просачивания красителя книзу от центральной ямки (увеличенное изображение).

Скрытая хориоидальная неоваскуляризация
Рис. 1-16. Скрытая хориоидальная неоваскуляризация.
A. Цветная фотография глазного дна. Видны мутная субмакулярная жидкость и друзы (стрелка).
Б. На флюоресцентной ангиограмме отмечена нечёткая точечная гиперфлюоресценция с височной стороны от центральной ямки (стрелка).
B. В более поздней фазе отмечается диффузное просачивание красителя (стрелка).
Г. В позднюю фазу видна нечётко очерченная, точечная гиперфлюоресценция и просачивание красителя, что характерно для скрытой хориоидальной неоваскуляризации (стрелка).

Классическая и скрытая формы хориоидальной неоваскуляризации
Рис. 1-17. Классическая и скрытая формы хориоидальной неоваскуляризации.
А. На фотографии глазного дна видны макулярный отёк и небольшое количество субмакулярной жидкости, связанные с экссудативной возрастной макулярной дегенерацией (стрелка). По периферии отслойки нейроэпителия сетчатки видны друзы.
Б. Артериовенозная фаза флюоресцентной ангиограммы: отмечается гиперфлюоресценция, соответствующая сочетанной классической и скрытой форме хориоидальной неоваскуляризации. Компонент классической хориоидальной неоваскуляризации виден вверху и снаружи от Фовеа.
В. Средняя фаза флюоресцентной ангиограммы: выход флюоресцеина из области субфовеальной хориоидальной неоваскуляризации. Классический компонент выделяется более яркой гиперфлюоресценцией, чем скрытая хориоидальная неоваскуляризация.
Накопление красителя под отслойкой нейроэпителия сетчатки при классической и скрытой формах хориоидальной неоваскуляризации (увеличенное изображение).


У большинства пациентов с экссудативной формой ВМД наблюдают сочетание классической и скрытой ХНВ (рис. 1-17). Характеристика различных видов ХНВ очень важна, так как тактика лечения основана не только на локализации патологического очага, но зависит и от типа ХНВ.

С.Э. Аветисова, В.К. Сургуч

Опубликовал Константин Моканов

Хориоидальная неоваскуляризация — МегаЛекции

Было показано, что ФДТ является относительно селективным способом лечения ХНВ. Ее эффективность зависимосит от характеристик фотосенсибилизатора, дозы препарата и времени, прошедшего от момента введения препарата до воздействия светом. В ходе предварительных исследований изучались процессы окклюзии нормальных сосудов хориоидеи. Nanda с коллегами выполнил исследование, в котором применял ФДТ в комбинации с бенгал розовым для получения окклюзии сердцевидного луча и хориоидальных сосудов у кроликов (88). Бенгал розовый использовался в концентрации 10 мг/кг, через 1-2 минуты после его введения проводилось облучение с использованием ксеноновой дуговой лампы в 300 Вт с фильтрами длиной волны 550 + 10 нм. Мощность дозы составила 1,695 Дж/см2 и 125 мВт/см2 (на роговице).

В 1987 году Thomas и Langhofer изучали воздействие ФДТ на экспериментально полученную ХНВ, используя дигематопорфириновый эфир (ДГЭ) (131). Они применяли ДГЭ в концентрации 8 мг/кг и облучение через 12 часов после его введения единичным импульсом аргонового зеленого света 514 нм с мощностью в 100 мВт в течение 0.1 секунды. Была зафиксирована окклюзия ХНВ, но параметры лазерного воздействия соответствовали термальной лазерной коагуляции (318 Вт/см2). Ben и Hevda Miller для получения экспериментальной окклюзии ХНВ у мартышек использовали бенгал розовый (57). Они вводили 40 мг/кг бенгал розового и облучали сетчатку посредством щелевой лампы с фильтрами для выделения длин волн от 510 до 750 нм, с плотностью облучения в 12.7 мВт/см2 и дозе облучения от 1.5 до 7.6 Дж/см2. Они показали, что окклюзия ХНВ с незначительным поражением сосудов радужки возникает при облучении через 40 – 70 минут после введения бенгал розового. Исследователи Kliman обрабатывали экспериментально полученную ХНВ у мартышек путем проведения ФДТ с использованием CASPc. Окклюзия сосудов ХНВ достигалась с использованием CASPc в концентрации 0.5 мг/кг и облучением светом длиной волны 675 нм через 5-30 минут после его введения при 283 мВт/ см2 и 34 Дж/ см2. Было отмечено возникновение ретинальных кровотечений после обработки. На основании этого можно полагать, что на сосуды сетчатки было оказано неселективное влияние (78).



Обнадеживающие результаты получены в экспериментальных исследованиях с использованием соединений группы хлорина в лечении ХНВ. Тахчиди Х.П. с коллегами проводили испытание отечественного препарата «Фотодитазин» (бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина e6) на кроликах породы шиншилла. При дозе фотосенсибилизатора 0,8 – 1,0 мг/кг веса и плотности энергии лазерного излучения (662 нм) свыше 50 Дж/см2 удалось добиться селективной облитерации лазериндуцированной ХНВ у экспериментальных животных (132-134).

Воронцов Г.Н. с коллегами выполняли фотодинамическую терапию ХНВ у кроликов с отечественным препаратом «Фотосенс» (группа фтороаллюминиевых сульфированных фталоцианинов; CAPSc). При использовании фотосенсибилизатора в дозе 0,3 мг/кг была достигнута избирательная окклюзия новообразованных сосудов при облучении патологического очага лазером с длиной волны 675 нм при плотности мощности 500 мВт/см2, световой дозе 150 Дж/см2, экспозиции 5 минут. Препарат полностью выводился из организма животных за 8 дней (135).

Все эти и другие исследователи отметили ценность применения ФДТ при неоваскулярной форме СМД. Было указано, что без данных о селективности воздействия ФДТ не будет иметь каких-либо клинических преимуществ по сравнению с термической фотокоагуляцией. Фотосенсибилизаторы имеют ограничения при клиническом использовании. Производное гематопорфирина является неочищенным соединением, чем усиливает вариабельность эффектов лечения, вызывает продолжительную фотосенсибилизацию кожи, а также имеет поглощение на более длинных волнах, что обеспечивает более высокий уровень пенетрации тканей. CASPc также является неочищенным препаратом, который, по аналогии с бенгал розовым, обладает потенциалом для индукции системного токсического воздействия. Группа исследователей Miller продемонстрировала относительно селективную окклюзию патологических сосудов в экспериментальной ХНВ с использованием ФДТ в сочетании с вертепорфином. Эти исследования впоследствии были доведены до клинических испытаний, с дальнейшим выходом в клиническую практику. Было также показано, что фотодинамическая терапия экспериментальной ХНВ является столь же эффективной при использовании тексафирина лютеция, ATX S10 (Na) и пурлитина. Как пурлитин, так и лютеция тексафирин последовательно изучались в ходе клинических испытаний.

 

 

* * *

 

Ранние исследования применения ФДТ в офтальмологии были ограничены доступным набором фотосенсибилизаторов. В перечень фотосенсибилизаторов, особенно тщательно изучавшихся с позиции офтальмологического применения, входят вертепорфин, пурлитин и Lu-Tex. Их исследование приводилось как в экспериментальных моделях на животных, так и в ходе клинических испытаний ФДТ. Вертепорфин был разрешен в США и за их пределами для применения в клинической практике в 2000 году. К настоящему моменту он остается единственным фотосенсибилизатором, использование которого допускается в офтальмологии. Этот препарат одобрен для лечения ХНВ при СМД и других нозологиях. Опубликован ряд работ об успешном использовании ФДТ с применением вертепорфина для лечения хориоидальных гемангиом, ретинальных ангиом и центральной серозной хориоретинопатии. В перечень дополнительных показаний к его применению входят неоваскулярные глаукомы, пролиферативные ретинопатии и опухоли, включая хориоидальную меланому и ретинобластому. Таким образом, для углубления нашего понимания клеточных механизмов и улучшения результатов клинического лечения, необходимо проведение дополнительных исследований.

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ВИЗУДИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ХОРИОИДАЛЬНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ПРИ МАКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ

Клинические испытания

Исследования на животных показали, что фотодинамическая терапия с вертепорфином (коммерческое название визудин) приводит к поражению эндотелиальных клеток новообразованных сосудов. В результате можно получить окклюзию индуцированной лазером экспериментальной области ХНВ с прекращением пропотевания на флюоресцентной ангиографии (ФА) и тромботической блокадой сосудов, определяемой при гистологическом исследовании (58,61). Путем комбинирования дозы препарата, дозы облучения (энергии излучения и плотности потока), а также временного интервала от введения препарата до воздействия облучения, можно добиться получения относительно селективных результатов с минимальным воздействием на ткани хориоидеи и прилегающей сетчатки. В ходе доклинических исследований было продемонстрировано, что применение более высокой мощности облучения является безопасным, так как стандартная процедура ФДТ ранее обычно проводилась при плотности мощности в диапазоне от 150 до 200 мВт/см2 или ниже, что приводило к увеличению времени лазерного облучения. Это представляется непрактичным при лечении субретинальной неоваскулярной мембраны. Получить термальную денатурацию коллагеновых волокон хориоидеи не удалось даже при плотности мощности излучения в 1800 мВт/см2, а 600 мВт/см2 были выбраны в качестве терапевтического параметра клинических исследований (136). Кроме того, в ходе доклинических исследований была показана возможность восстановления нормальных структур ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориокапилляров после единичного и повторного проведения ФДТ по дозозависимому принципу (137). Окружающие ХНВ сосуды хориоидеи оставались проходимыми, а структуры сетчатки интактными. Это послужило предпосылкой для изучения влияния ФДТ с визудином на людях.

Испытания визудина (Visudine, Novartis Pharmaceuticals, Basel, Switzerland) были разделены на I/II и III фазы.

I/II фаза была выполнена 128 пациентам с сенильной макулодистрофией (СМД). Была поставлена цель — определить наиболее безопасные режимы лечения. Пациентов отбирали с преимущественно классическими компонентами ХНВ, максимальным линейным размером очага поражения ≤ 5400 мкм, остротой зрения 0,5 или менее. У всех больных мембрана попадала под определение субфовеальная и лазерной коагуляции не подлежала (63,138).

За 1-7 дней до ФТД и через 1, 4 и 12 недель после нее, в соответствии со стандартными протоколами, были проведены: рефрактометрия, определение остроты зрения, комплексное офтальмологическое обследование, цветное фотографирование глазного дна и ФА. Повторное тестирование остроты зрения проводилось в день лечения и на следующий день после него. Дополнительное обследование проводили через 2 недели в том случае, если при обращении через 1 неделю или в любой момент контакта между осмотрами выявлялись какие-либо побочные эффекты терапии или возникали клинические показания. В начале исследования и на 12 неделе выполнялось измерение общесоматических показателей каждого больного и электрокардиографическое обследование. Лабораторные тесты, включающие общий анализ крови, содержание в плазме холестерина и триглицеридов, содержания азота мочевой кислоты в крови, содержание в крови креатинина и электролитов, глюкозы, общего белка, альбумина и билирубина, функциональные печеночные пробы и анализ мочи, проводили в начале исследования и через 1 и 12 недель после процедуры.

Острота зрения с максимальной коррекцией считалась индикатором безопасности терапии, а не эффективности, принимая во внимание отсутствие контрольной группы, короткий период наблюдения и известную вариабельность естественной природы заболевания. В тоже время изменение остроты зрения и характера пропотевания на ФА использовались для сравнения результатов применения режимов ФДТ.

Исследование было нерандомизированным, многоцентровым, открытым и охватывало изучение 5 различных дозовых режимов. Наблюдение продолжалось 12 недель. Каждый режим лечения был предназначен для определения максимально переносимых доз без потери остроты зрения, развития побочных эффектов в глазах или системных побочных эффектов. Увеличение дозы не вызывало развития значимых признаков токсичности, но также и не давало преимуществ в виде отсутствия пропотевания флюоресциина в зоне ХНВ к 12 неделе. Таким образом, были изучены дополнительные режимы, в которых изменяли дозу вертепорфина, скорость инфузии вертепорфина и время от начала инфузии до воздействия светом, а также проводили повторные сеансы ФДТ для оценки их влияния на остроту зрения и степень флюоресцентного пропотевания в области СНМ.

Был определен наиболее эффективный режим ФДТ, который приводил к быстрому прекращению пропотевания по данным ФА на протяжении 1 – 4 недель без явного повреждения надлежащей сетчатки, ее сосудов и подлежащей хориоидеи. Эти эффекты были достигнуты без снижения остроты зрения. Стабилизация или улучшение остроты зрения составили к 4-ой неделе 96%, к 12-ой — 72% (63). Кроме того, эта группа пациентов имела самый низкий процент (20%) прогрессирования leakage (пропотевания флюоресциина) из классической СНМ к 12-ой неделе.

Оптимальный режим включал внутривенное введение вертепорфина в течение 10 минут в дозе 6 мг/м2 поверхности тела в 30 мл раствора. Лазерное воздействие начинали через 15 минут от начала инфузии. Размер лазерного пятна устанавливался по максимальному линейному размеру очага ХНВ плюс 600 мкм. Лазерное воздействие на СНМ осуществлялось лазером с длиной волны 689 нм, плотностью мощности 500 мВт/см2, длительностью 83 секунды. Общая доза составила 50 Дж/ см2.

36 пациентам с сохраняющейся активностью СНМ провели повторный сеанс ФДТ, который оказался так же безопасным (138).

Фаза I/II показала хорошую переносимость вертепорфина. На самых высоких световых дозах (150 Дж/см2) у 3 пациентов на фоне отсутствия ретинальной перфузии в значительной степени снизилась острота зрения (63). При более низких дозах неселективных эффектов не наблюдалось. Во всех группах системные проявления были редки, кожной фотосенсибилизации не зарегистрировано.

III фаза исследования ФДТ с вертепорфином при субфовеальной ХНВ включала лечение ХНВ ФДТ (TAP — the Treatment of Age-related macular degeneration with Photodynamic therapy) и исследование вертепорфина в ФДТ при патологической миопии и СМД (VIP — the Verteporfin In Photodynamic therapy).

Оба исследования были международными и многоцентровыми, проводились в 22 (ТАР) и в 28 (VIP) офтальмологических центрах Европы и северной Америки со строгим соблюдением протоколов и аккредитацией всего персонала, принимающего участие в испытаниях. Контроль за проведением исследований осуществлялся независимым комитетом по мониторингу данных и информации.

ТАР исследование было рандомизированным, плацебоконтролируемым, дважды скрытым, мультицентровым. Цель исследования — определить, может ли ФДТ с вертепорфином снизить риск снижения зрения при ХНВ на фоне СМД по сравнению с естественным течением.

Было отобрано 609 пациентов в возрасте ≥ 50 лет с ХНВ на фоне СМД. У всех были признаки классической ХНВ не менее 50% от общей площади очага поражения, максимальный линейный размер был ≤ 5400 мкм. Острота зрения определялась с особой тщательностью и составила 0,1 – 0,5. Больные с массивными субретинальными кровотечениеми и с кровотечениями в области пигментного ретинального эпителия, а также пациенты с выраженной отслойкой нейроэпителия исключались из исследования.

Две трети пациентов получали лечение с визудином (6 мг/м2 площади поверхности тела), треть – плацебо лечение (5% водный раствор декстрозы). Обе группы получали лечение ФДТ согласно схеме, определенной на I/II фазе исследования.

Все больные проходили обследование каждые три месяца в течение 2 лет. При каждом осмотре проводилась рефрактометрия, определение остроты зрения и контрастной чувствительности, офтальмологическое обследование, стереоскопическое фотографирование глазного дна и ФА. В случае выявления признаков выпота в области ХНВ больные проходили повторный сеанс ФДТ. Состояние больных контролировалось по телефону в течение 2-4 дней после процедуры. В случае возникновения побочных зрительных или системных эффектов они подвергались обследованию.

В ряде случаев наблюдались побочные явления в ходе лечения. Транзиторное нарушение МКОЗ встречалось в 18% случаях при проведении ФДТ с вертепорфином и в 12% случаях при лечении плацебо, реакции в месте инъекции в — 13% и 3% соответственно, транзиторные реакции фотосенсибилизации — в 3% и 0%, связанный с инфузией болевой синдром в — 2% и 0%.

Через год снижение зрения в группе пациентов, получавших ФДТ с вертепорфином, было значительно меньше (8). Потеря менее 3 строк или 15 знаков отмечена у 61% пролеченных и 46% в плацебогруппе. При наличии преимущественно классической ХНВ эта разница была еще более явной – 67% и 39%. Напротив, у пациентов с минимальной классической ХНВ потеря менее 3 строк или 15 знаков составила в группе пролеченных 56%, а в плацебогруппе 55%.

ТАР исследование показало пользу ФДТ при преимущественно классической ХНВ (8). Было отмечено уменьшение пропотевания из очага ХНВ и темпов развития патологического процесса после ФДТ. Через год вероятность того, что площадь ХНВ будет более 6 площадей диска зрительного нерва, была в два раза выше в плацебогруппе.

Через два года в группе пациентов с преимущественно классической ХНВ (242 человека) сохранялись хорошие результаты (73,139,140). У 59% пациентов, получавших ФДТ с вертепорфином, отмечена потеря зрения менее 3 строк или 15 знаков, в то время как в плацебо группе всего у 31%.

Таким образом, проведенные исследования показали, что большинство пациентов нуждалось в повторных сеансах ФДТ. В среднем, количество сеансов на одного больного составило 3,4 в первый год наблюдения и 5,5 за два года.

Цель проведения VIP исследования — определение безопасности ФДТ с вертепорфином в различных группах пациентов с ХНВ. В исследовании больные были разбиты на две большие группы. В одной изучалось влияние ФДТ на скрытую субфовеальную ХНВ и на классическую при исходной остроте зрения выше 0,5, во второй – влияние ФДТ при субфовеальной ХНВ на фоне осложненной близорукости.

В исследование были включены 339 человека. Характеристики исходных очагов были статистически сбалансированы между терапевтической и плацебо группами, как для исследуемой популяции в целом, так и для подгруппы со скрытой ХНВ без элементов классической (141). Лечение проводилось аналогично ТАР исследованию. Наблюдение осуществлялось 24 месяца.

При выявлении активности ХНВ на ФА проводили повторные сеансы ФДТ. В подгруппе со скрытой формой ХНВ без элементов классической было проведено, в среднем, 4.9 сеансов лечения на человека (3,1 в первый год и 1,8 во второй год) из возможных восьми.

Через год в группе с патологической близорукостью количество пациентов, потерявших менее 3 строк или 15 знаков при проведении ФДТ с вертепорфином, составило 86%, а в плацебогруппе — 67%. Отмечена зависимость успеха лечения от исходных размеров патологического очага.

У пациентов со скрытой субфовеальной ХНВ и с классической ХНВ, при наличии высокой остроты зрения, достоверной разницы между пролеченными ФДТ с вертепорфином и плацебо пролеченными в первый год наблюдения выявлено не было. Через 24 месяца успех терапии стал статистически значимым: 54% обработанных глаз против 67% контрольных (р = 0,023) имели потерю остроты зрения менее 3 строк.

Процентная доля глаз с тяжелой потерей зрения в 6 строк или 30 букв и более через 24 месяца также оказалась значительно более низкой в глазах, пролеченных с вертепорфином, по сравнению с глазами, получавшими плацебо, как для популяции в целом, так и для подгруппы со скрытой формой ХНВ без элементов классической : 30% пролеченных глаз против 47% глаз плацебо контроля (р = 0.001) и 29% обработанных глаз против 47% контрольных глаз (р = 0.004), соответственно. Число сеансов лечения через 24 месяца, необходимых для предотвращения развития тяжелой потери зрения, на одного больного со скрытой ХНВ без классических областей составило 5.6.

Сохранение зрительных функций напрямую не связано с уменьшением пропотевания из области ХНВ на ФА. Через 12 месяцев наблюдения отсутствие выпота как в классической, так и в скрытой форме ХНВ встречалось редко (14% пролеченных глаз против 4% контрольных, р = 0.02), но к 24 месяцу эти цифры возросли (35% пролеченных глаз против 14% контрольных, р = 0.001). Через 24 месяца в глазах, обработанных с вертепорфином, очаги поражения были значительно меньших размеров, чем в глазах плацебо-контроля.

При проведении анализа в популяции подгруппы со скрытой формой ХНВ без элементов классической было установлено, что на исход лечения оказывали влияние как исходная острота зрения, так и размер очага поражения в начале исследования.

Безопасность фотодинамической терапии с применением вертепорфина при наблюдении в течение 24 месяцев и проведении повторных сеансов лечения в обоих исследованиях (ТАР и VIP) была высокой. Лечение переносилось хорошо, а побочных эффектов, связанных с ним, было выявлено немного. Вертепорфин является фотосенсибилизирующим красителем, что требует особенной осторожности при поведении процедуры, чтобы не допустить экстравазации препарата в ткани во время инфузии и воздействия яркого света в течение 48 часов после лечения. В обоих исследованиях реакции фотосенсибилизации и реакции области инъекции наиболее часто выявлялись в терапевтической группе, нежели в группе плацебо-контроля. Природа возникавшей во время введения препарата боли в нижней части спины неясна. Она проходит без назначения дополнительного лечения.

Данные, полученные в ходе этих клинических испытаний, показали, что использование стандартного протокола лечения вертепорфином может в значительной степени снизить риск потери зрения у ряда больных с субфовеальной ХНВ.

На основании этих исследований были прояснены многие ключевые вопросы. Во-первых, успех терапии, учитываемый по остроте зрения, удается получить независимо от наличия пропотевания флюоресциина, а зачастую и при его увеличении, в особенности во время первого года лечения. Стало очевидным, что ангиографическую картину (в частности на первом году) не следует интерпретировать, как указывающую на провал или на отсутствие ответа на лечение, а также не следует на ее основании прекращать терапию.

Во-вторых, на терапевтический успех ФДТ с применением вертепорфина оказывает влияние ангиографическая классификация компонентов очага ХНВ в начале исследования. Было показано, что при большей доле классических областей, представленных в очаге, эффект лечения выше.

Данные, полученные в исследованиях ТАР и VIP, дают новую стартовую точку для последующей работы. Можно предположить, что дополнительное понимание влияния ФДТ на ХНВ дадут ангиография с индоцианин зеленым и оптическая когерентная томография, которые активно применяются во многих офтальмологических центрах, занимающихся этой проблемой. Возможность классификации ХНВ на клеточном и микробиологическом уровне углубят понимание эффектов лечения и будут способствовать оптимизации терапевтических подходов. Также вероятно, что существует возможность изменения протокола лечения с вертепорфином или комбинирования вертепорфиновой терапии с другими методами лечения с целью расширения диапазона категорий больных, у которых лечение окажется успешным. Между тем в исследованиях ТАР и VIP было получено клиническое подтверждение практичности и эффективности применения ФДТ с вертепорфином при лечении больных с субфовеальной ХНВ при СМД.

МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ФДТ

 

Фотодинамическая терапия включает в себя два этапа. На первом этапе в организм вводится фотосенсибилизатор, который, двигаясь в кровотоке, избирательно накапливается в тканях-мишенях. На втором этапе ткань-мишень облучается светом с длиной волны возбуждения препарата (141,142). В результате светового воздействия происходит активация фотосенсибилизатора и повреждение биологических структур в этой области.

В качестве фотосенсибилизатора при проведении ФДТ субретинальной неоваскулярной мембраны используется визудин. Международное непатентованное название – вертепорфин.

 

 

Химическая структура вертепорфина.

 

Вертепорфин активно поглощает свет длиной волны 689 нм (красный). Этот свет глубоко проникает в ткани, проходит через кровь, жидкости, меланин, фиброзную ткань. Низкая мощность используемого светового источника обеспечивает безопасность облучаемых тканей.

In vivo ветрепорфин быстро метаболизируется в неактивные формы и выводится в пределах 24 часов, в основном с калом.

Визудин выпускается в виде стерильного, лиофилизированного порошка для инъекций зеленого цвета на липидной основе. Хранится при комнатной температуре (20 — 25ºС) в защищенном от света месте. Разводится в 7 мл воды для инъекций. Общий объем раствора составляет 7,5 мл с концентрацией вертепорфина 2,0 мг/мл. Согласно расчетным данным необходимый объем этого раствора смешивается затем с 5% раствором глюкозы. Окончательный объем составляет 30 мл и содержит действующего вещества 6 мг/м2 поверхности тела. Попадание солнечного света на препарат исключается. Для разведения препарата не следует применять солевые растворы, так как в них визудин преципитируется. Готовый раствор хранится не более 4 часов.

Проведению ФДТ предшествует длительная и обстоятельная беседа с больным: указывается на широкое распространение данного заболевания, частоту возникновения слепоты. Особое внимание уделяется причинам возникновения неоваскуляризации. Следует в беседе также отметить, что вызывающие развитие ХНВ недостаток кровотока и дистрофические изменения в заднем полюсе глаза ФДТ не устраняет. Подробно описывается методика выполнения ФДТ и механизм ее действия. Обстоятельно даются рекомендации по поведению пациента после лечения.

До начала ФДТ проводится измерение массы тела и роста больного, определяется максимальный линейный размер (МЛР) субретинальной неоваскулярной мембраны по данным флюоресцентной ангиографии. Данные вводятся в лазерную установку, на которой выполняется ФДТ. Автоматически определяется необходимый объем визудина и раствора глюкозы. Информация появляется на табло прибора.

Размер пятна лазерного воздействия определяется с учетом данных флюоресцентной ангиографии. По фотографиям в артериальной фазе, где границы СНМ видны наиболее отчетливо, определяется максимальный линейный размер мембраны. Некоторые системы регистрации ФА имеют программное обеспечение, позволяющее архивировать полученные изображения в цифровом виде и проводить их анализ. При анализе изображения можно изменять его яркость, контрастность и другие показатели, делать подписи и производить измерения. Полученные размеры учитывают кратность увеличения камеры и близки к естественным. К МЛР прибавляется 1000 мкм. В результате получается исходный размер лазерного пятна, позволяющий воздействовать на всю площадь патологической неоваскуляризации при относительно неподвижном взгляде (в запатентованных приборах пятно выставляется автоматически при введении МЛР). При отсутствии программного обеспечения, позволяющего измерить размеры очага, можно использовать как единицу измерения диск зрительного нерва (ДЗН). Диаметр ДЗН принимается за 1,5 мм.

Если предполагается наличие скрытых элементов ХНВ, МЛР может определяться в венозную фазу. Рекомендуется выполнять ФА за неделю до проведения ФДТ.

Готовый раствор визудина вводится в течение 10 минут внутривенно со скоростью 3 мл в минуту. Используется, как правило, локтевая вена. Использование крупных вен на тыльной стороне кисти нежелательно, так как эта область подвержена световому воздействию. После введения препарата вена становится крайне светочувствительной, и даже перчатки не дают полной защиты от солнечных лучей.

Попадание визудина в подкожную клетчатку может вызвать боль, воспаление, отек ткани, обесцвечивание места инъекции. При обнаружении экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. На место инъекции накладывается холодный компресс или лед. Руке придается приподнятое положение в течение дня. Место инфузии защищается от света не менее чем на 2 суток, до исчезновения отека и обесцвечивания кожи.

Все время введения препарата рядом с больным должен находиться врач. При первых признаках экстравазации, как было сказано выше, следует немедленно прекратить инфузию. Система введения препарата снова подключается к вене. Инфузия возобновляется. Воздействие лазера начинается через 15 минут после начала реинфузии несмотря на то, что она может быть меньше 10 минут. Если после неоднократных попыток попасть в вену не удалось, проведение ФДТ должно быть отложено не менее чем на 24 часа.

Через 15 минут после начала введения визудина начинается пяти минутный отрезок времени, в течение которого необходимо провести лазерное облучение ХНВ. Доставка излучения осуществляется с помощью щелевой лампы и контактных линз. У каждой контактной линзы имеется свое увеличение, на которое необходимо делать поправку при введении размеров светового пятна в прибор. В наиболее часто применяемых линзах 3 Mirror Universal Laser и Mainster Wide Field (Ocular) увеличение составляет 1,08 и 1,50 соответственно.

Лазерные установки для проведения ФДТ выпускают следующие производители: Zeiss, Coherent и Quantel Medical. Во всех установках размер пятна и плотность мощности лазерного излучения определяется автоматически после ввода основных показателей (МЛР ХНВ, увеличение контактной линзы).

Световое пятно наводится таким образом, чтобы была покрыта вся площадь ХНВ. При необходимости дополнительного освещения глазного дна используют свет щелевой лампы с включенным бескрасным или рассеивающим фильтром. При поиске мембраны ориентируются на основные крупные структуры глазного дна.

После нажатия на педаль лазерной установки, находящейся в активированном состоянии, начинается автоматический отсчет 83 секунд. За это время происходит облучение очага светом с длиной волны 689 нм с общей дозой облучения 50 Дж/см2. Если во время сеанса облучения педаль отжата, отсчет времени прекращается. При последующем нажатии на педаль установки начинается отсчет оставшегося времени, необходимого для экспозиции 83 секунды.

При необходимости проведения ФДТ обоих глаз лазерное облучение проводится поочередно в интервале времени между 15 и 20 минутами после начала введения препарата.

Во время лазерного облучения видимых изменений на глазном дне не происходит.

Не допускается попадание светового пятна на зону 200 мкм вокруг ДЗН. Элементы ХНВ, находящиеся в этой зоне, остаются необработанными.

Повторный сеанс ФДТ, как правило, проводится не ранее 3 месяцев после предыдущего. Параметры лазерного излучения рассчитываются по свежим данным ФА.

После проведения ФДТ можно ожидать возникновения побочных эффектов. Это может быть нарушение зрения в виде затуманивания или вспышек в первые 7 дней после ФДТ (8%), снижение остроты зрения (4,5%), появление дефектов поля зрения, таких как серые или темные ореолы, скотомы, черные точки (3,7%), слезотечение (1,0%), субретинальное кровоизлияние (1,0%), кровоизлияние в стекловидное тело (0,5%). У большинства пациентов со снижением зрения в первые 7 дней зрение постепенно восстанавливается полностью или частично.

К системным побочным эффектам относятся тошнота (2,7%), светочувствительные реакции (2,2%), боль в спине во время инъекции (2,0%), астения (2,0%), повышение холестерина в сыворотке крови (1,2%), повышение креатинина в сыворотке крови (1,0%). Светочувствительные реакции проявляются в виде солнечных ожогов. Это может быть связано с несоблюдением пациентом рекомендаций после ФДТ.

Вертепорфин накапливается в желчи и выводится из организма с калом. Средний период полувыведения изомера BPD-MAD составляет, примерно, 6,5 часов у людей с хроническим вирусным гепатитом и 4,7 часов у людей, не страдающих заболеваниями печени. Фотосенсибилизация тканей ожидается в течение 48 часов. В этот период прямые солнечные лучи и свет галогеновых ламп не должны попадать на незащищенную кожу или глаза. При необходимости покинуть помещение, необходимо тщательно защититься от возможного солнечного света (шляпа с широкими полями, солнцезащитные очки, плотная, свободная одежда, перчатки). Солнцезащитный крем не применяется в виду его неэффективности после ФДТ. С другой стороны, обычный свет внутри помещений не опасен и способствует выведению препарата через кожу («фотоотбеливанию»).

Пациентам, у которых произошло значительное снижение зрения после сеанса ФДТ, повторное лечение назначается при хотя бы частичном восстановлении зрения. В данном случае врач должен с особой тщательностью взвесить возможную пользу и вред от повторного сеанса.

СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

В Международном центре охраны зрения Игоря Медведева фотодинамическая терапия с визудином выполняется в течение 4-х лет на установке Quantel medical (Франция). Отбор пациентов на ФДТ осуществлялся из потока первичных обращений, а также благодаря целевому направлению из других офтальмологических учреждений.

 

 

Внешний вид лазерной установки

 

Целью нашей работы стало изучение эффективности и безопасности методики ФДТ для лечения различных видов ХНВ. В ходе наблюдения мы сравнили результаты лечения ХНВ традиционными методами и с использованием ФДТ, оценили эффективность и безопасность комбинированной терапии, выработали методологию и постарались оптимизировать показания и противопоказания к выполнению данной методики.

 

 

Материалы и методы лечения.

 

В исследование включено 376 пациентов (376 глаз) в возрасте от 23 до 84 лет, средний возраст – составил 49,2 года, 167 мужчин и 209 женщин.

Все пациенты были с различными видами макулярной патологии, осложненной ХНВ. По нозологическим формам изменений в макулярной области пациенты распределились следующим образом.

 

 

Диаграмма 1.

 

 

 

Из диаграммы видно, что в большинстве случаев ХНВ встречалась у пациентов с сенильной макулодистрофией – 234 пациентов (62%), 35% исследуемых глаз имели осевую миопию и только у 3% пациентов была ХНВ на фоне центральной серозной хориоретонопатии.

 

 

Таблица 1.

 

Распределение пациентов по нозологиям и методам лечения

 

Нозологические формы патологии макулы Основная группа Контрольная группа
ФДТ Комбинированная терапия Традиционные методы
СМД   18 (64%) 47 (52%) 169 (66%)
МВС   10 (36%) 41 (45%) 80 (31%)
Другая патология   3 (3%) 8 (3%)
Всего 28 (100%)   91 (100%)   257 (100%)  

 

 

По методам проведенного лечения пациенты распределены в две группы. Основную группу составили 119 пациентов (119 глаз), в лечение которых была включена ФДТ. Среди них мы выделили две подгруппы: первая подгруппа — 28 пациентов (28 глаз) получали только сеансы ФДТ; вторая подгруппа — 91 пациент (91 глаз) получали ФДТ в комбинации с ангиопротекторами и ретробульбарными инъекциями дипроспана.

Контрольная группа — 257 пациентов (257 глаз), которым лечение проводилось без ФДТ, по традиционным методикам (консервативная терапия, лазерная коагуляция).

Перед проведением всех видов лечения пациенты проходили стандартное диагностическое обследование:

· Визометрию;

· Рефрактометрию;

· Тонометрию;

· Осмотр глазного дна с фундус линзой;

· Флюоресцентную ангиографию.

· Оценивались результаты оптической когерентной томографии.

 

При проведении предварительного диагностического обследования были выявлены сходные изменения на другом глазу 171 пациента (45%).

У пациентов с сенильной макулодистрофией второй глаз был поражен «сухой» формой дистрофии у 78 пациентов (33%), «влажная» форма патологии диагностирована у 30 пациентов (13%) и рубцовая у 47 обследуемых (20%). У 16 пациентов (12%) с осевой миопией на втором глазу был выявлен исход ХНВ в виде дисковидного пигментированного рубца (пятно Фукса).

ХНВ располагалась субфовеально в 115 наблюдениях и только в четырех случаях юкстафовеально и экстрафовеально. Размер ХНВ, определяемый по данным ФА, в 98-ми глазах был менее одного диаметра диска, в 7-ми равнялся ему и в 14-ти превышал.

По форме ХНВ была классической (СНМ) в 29 случаях, преимущественно классической (площадь классических элементов ХНВ в очаге более 50%) в 61 глазу и скрытой в 29 (фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия в 22 случаях и просачивание из неопределяемого источника в фазу рециркуляции красителя в 7).

В контрольной группе соотношения форм ХНВ было сходным.

В основной группе исходная острота зрения вдаль с максимальной коррекцией составила 0,28. Могли читать 10% пациентов, 50% различали крупные буквы, 40% способности к чтению не имели.

В контрольной группе острота зрения вдаль не превышала 0,09. Способность читать вблизи диагностирована у 9% пациентов, 41% различали крупные буквы и 50% не могли читать.

 

 

Методика проведения

 

После определения массы и роста пациента данные вносили в память прибора. Автоматически определялось необходимое количество раствора визудина и 5% раствора глюкозы. Раствор готовили непосредственно перед введением. Инфузию выполняли только в присутствии анестезиолога.

 

 

Мидриаз достигался с использованием 1% раствора мидриацила, а местную анестезию перед постановкой фундус линзы выполняли инокаином (0,4% раствор оксибупрокаина).


Рекомендуемые страницы:


Воспользуйтесь поиском по сайту:

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о