Побочные эффекты кортикостероиды – что за препараты, классификация, механизм, показания и противопоказания, инструкция по применению, возможные побочные действия, отзывы

Содержание

побочные эффекты — SportWiki энциклопедия

При лечении кортикостероидами риск побочных эффектов особенно велик в двух случаях: при отмене препаратов и при длительном использовании этих препаратов в дозах, превышающих физиологические. Побочные эффекты могут быть смертельно опасными, поэтому при назначении кортикостероидов необходимо тщательно взвешивать пользу и риск для каждого больного.

Отмена глюкокортикоидов[править | править код]

При отмене глюкокортикоидов перед врачом возникает ряд трудных вопросов. Чаще всего следует опасаться обострения того заболевания, по поводу которого и назначались препараты. Но их отмена чревата и другими осложнениями (Sullivan, 1982), самое серьезное из которых — ятрогенная надпочечниковая недостаточность. Она возникает при слишком быстрой отмене глюкокортикоидов после длительного их применения, обусловившего угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Лечение ятрогенной надпочечниковой недостаточности обсуждается ниже. Степень и длительность подавления функции надпочечников при лечении глюкокортикоидами у разных больных может значительно различаться, что затрудняет оценку риска отмены препаратов. Часто восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы занимает недели и месяцы, изредка этот срок растягивается до года и более.

Для снижения риска ятрогенной надпочечниковой недостаточности предложен ряд схем отмены глюкокортикоидов после длительного лечения (Вуупу, 1976). У больных, получавших за последний год глюкокортикоиды (в дозах выше физиологических) в течение 2 нед, реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, как правило, несколько снижена, и в таких случаях необходимо обеспечивать соответствующую фармакологическую поддержку.

Кроме этого, наиболее тяжелого, побочного эффекта для отмены глюкокортикоидов характерны гипертермия, миалгия, артралгия и общее недомогание, что трудно иногда отличить от симптомов основного заболевания. Наконец, после уменьшения доз или полной отмены глюкокортикоидов иногда развивается внутричерепная гипертензия с застойным диском зрительного нерва.

Длительное применение высоких доз кортикостероидов. Помимо угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы длительное применение кортикостероидов чревато и другими побочными эффектами. К ним относятся нарушения водно-электролитного баланса, артериальная гипертония, гипергликемия, повышенная восприимчивость к инфекциям, остеопороз, миопатия, изменения поведения, катаракта, остановка роста и изменения внешнего вида, включая перераспределение жировой ткани, стрии, экхимозы, угревая сыпь и гирсутизм. Нарушения водно-электролитного баланса. Эти нарушения могут проявляться гипокалиемическим алкалозом, отеками и артериальной гипертонией, особенно при первичном гиперальдостеронизме вследствие аденомы надпочечников или при введении мощных минералокортикоидов. Артериальная гипертония часто наблюдается и при избытке эндогенных глюкокортикоидов, а также у больных, получающих глюкокортикоиды даже со слабой минералокортикоидной активностью. Соблюдение диеты и назначение инсулина обычно позволяют снизить гипергликемию (и, соответственно, глюкозурию), поэтому гипергликемия не является серьезным противопоказанием к продолжению глюкокортикоидной терапии или ее проведению у больных сахарным диабетом.

Рисунок 60.7. Структурные формулы кортикостероидных препаратов. Приведены двумерные изображения; следует помнить, что в действительности система стероидных колец не совсем плоская, а биологическая активность во многом зависит от ориентации групп, присоединенных к стероидным кольцам. Некоторые группы, например метильные группы у атомов С-18 и С-19 и гидроксильная группа у атома С-11, располагаются над плоскостью молекулы (β-конфигурация), и соответствующие химические связи показаны сплошными линиями. Другие группы, например гидроксильная группа у атома С-17, располагаются за плоскостью молекулы (a-конфигурация), и химическая связь между группой и кольцом показана пунктирной линией.

Инфекции[править | править код]

Так как глюкокортикоиды подавляют активность иммунной системы и оказывают противовоспалительное действие, применение этих средств повышает восприимчивость к инфекциям и сопряжено с риском обострения латентного туберкулеза. При некоторых инфекционных заболеваниях глю-кокортикоиды следует использовать только в случае крайней необходимости и одновременно с надежными антимикробными или противогрибковыми средствами.

Язвенная болезнь[править | править код]

Возможная связь между лечением глюкокортикоидами и развитием язвенной болезни привлекает большое внимание. Особенную опасность представляет риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации язвы, а также незаметное начало заболевания. Риск развития язвы при приеме глюкокортикоидов оценивался во многих исследованиях. В одном из них отмечалось, что большинство больных, у которых во время лечения глюкокортикоидами возникали желудочно-кишечные кровотечения, одновременно принимали и НПВС, способствующие, как известно, развитию язвы. Таким образом, патогенетическая роль глюкокортикоидов остается спорной (Piper et al., 1991). Тем не менее следует проявлять большую настороженность в отношении развития язвенной болезни у больных, получающих глюкокортикоиды, — особенно при одновременном назначении НПВС.

Стероидная миопатия[править | править код]

При синдроме Кушинга или приеме больших доз глюкокортикоидов иногда развивается стероидная миопатия, для которой характерна слабость проксимальных мышц конечностей. Подчас она бывает настолько тяжелой, что лишает больного способности ходить и заставляет отказаться от лечения глюкокортикоидами. Особого внимания требует стероидная миопатия дыхательных мышц, которая может ухудшать дыхательную функцию у больных бронхиальной астмой или ХОЗЛ. После отмены глюкокортикоидов функция мышц не всегда восстанавливается полностью.

Психические нарушения[править | править код]

При приеме глюкокортикоидов или синдроме Кушинга часто отмечаются психические расстройства, включая раздражительность, бессонницу, перепады настроения и даже явный психоз (Haskett, 1985). Нередко имеют место суицидальные попытки. Тем не менее психические заболевания в анамнезе не являются противопоказанием к назначению глюкокортикоидов. И наоборот, отсутствие таких заболеваний в анамнезе не гарантирует, что психические нарушения не разовьются при приеме этих препаратов.

Катаракта[править | править код]

Катаракта — хорошо известное осложнение глюкокортикоидной терапии, зависящее как от продолжительности последней, так и от используемых доз. У детей риск развития катаракты особенно высок. Отмена глюкокортикоидов не всегда приводит к восстановлению прозрачности хрусталика, и катаракта может прогрессировать, несмотря на уменьшение дозы или даже полную отмену препаратов. Больных, длительно получающих преднизон в дозе 10—15 мг/сут или больше, необходимо периодически обследовать со щелевой лампой, чтобы не пропустить развития задней субкапсулярной катаракты.

Остеопороз[править | править код]

Кость позвонка человека, больного остеопорозом. Сканирующий электронный микроскоп

Это частое и тяжелое осложнение глюкокортикоидной терапии встречается у больных любого возраста. Его развитие зависит от применяемых доз и длительности лечения (Lane and Lukert, 1998). Риск обусловленных остеопорозом переломов у бальных, длительно получающих глюкокортикоиды, оценивают в 30—50%. Эти препараты влияют преимущественно на губчатое вещество костей и наружное компактное вещество тел позвонков, поэтому наиболее распространены переломы ребер и позвонков. Снижение плотности костной ткани под влиянием глюкокортикоидов вызвано многими причинами, в том числе: 1) подавлением секреции стероидных гормонов половыми железами, 2) уменьшением всасывания кальция в ЖКТ, 3) нарушением остеогенеза из-за снижения активности остеобластов. Подавление всасывания кальция в ЖКТ может приводить к вторичному повышению секреции ПТГ и к усилению резорбции костной ткани.

Из-за значительной распространенности остеопороза при приеме глюкокортикоидов предпринимаются попытки выявления больных с высоким риском переломов и принятия мер для предотвращения или замедления потери массы костной ткани у больных, нуждающихся в длительной глюкокортикоидной терапии. Назначение глюкокортикоидов служит показанием к проведению денситометрии поясничных позвонков или бедренной кости, предпочтительнее методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, который лучше других выявляет поражение губчатого вещества кости. Поскольку потеря массы костной ткани обычно происходит в первые шесть месяцев глюкокортикоидной терапии, денситометрические исследования и профилактические мероприятия следует начинать одновременно или вскоре после начала лечения. Большинство специалистов рекомендуют принимать кальций в дозе 1500 мг/сут (с пищей, а также с кальциевыми добавками) и витамин D в дозе 400 МЕ/сут при условии, что экскреция кальция с мочой при этом остается в норме. У отдельных групп больных (женщины в постменопаузе, женщины детородного возраста со сниженным уровнем эстрадиола, мужчины со сниженным уровнем тестостерона), длительно получающих глюкокортикоиды, следует проводить заместительную терапию половыми гормонами (при отсутствии противопоказаний).

Важнейшим достижением в профилактике остеопороза явилось использование дифосфонатов, замедляющих снижение плотности костной ткани. Показано, в частности, что алендронат натрия (Saag et al., 1998) и периодические курсы этидроната натрия не только предотвращают снижение плотности костной ткани, но и восстанавливают ее на фоне длительной глюкокортикоидной терапии.

Асептический некроз кости[править | править код]

Это довольно распространенное осложнение глюкокортикоидной терапии (Lane and Lukert, 1998). Обычно поражается головка бедренной кости, но иногда и головка плечевой кости, а также дистальная часть бедренной кости. Наиболее ранние симптомы — боль в суставе и его тугоподвижность. Внезапное возникновение боли в бедренных, плечевых или коленных суставах у больных, получающих глюкокортикоиды, указывает на возможный асептический некроз кости. Хотя риск этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности лечения и доз глюкокортикоидов, асептический некроз кости встречается и при кратковременном введении высоких доз глюкокортикоидов. Асептический некроз кости, как правило, прогрессирует, и в особенно тяжелых случаях приходится прибегать к протезированию суставов.

Нарушения роста и развития[править | править код]

Даже относительно небольшие дозы глюкокортикоидов могут вызвать задержку роста у детей. Причина этого точно не известна, но, согласно некоторым данным, синтез коллагена у таких детей и их рост можно восстановить с помощью СТГ. Целесообразность введения СТГ в этих условиях требует дальнейшего изучения. Плохо изучено и влияние глюкокортикоидов на развитие плода. В опытах на животных показано, что действие глюкокортикоидов приводит к нарушению развития нервной ткани у плода, что обусловливает сложные поведенческие расстройства, и к увеличению риска расщелины неба. Таким образом, хотя глюкокортикоиды способствуют клеточной дифференцировке и играют важную роль в нормальном развитии новорожденного (например, в индукции печеночных ферментов глюконеогенеза и в выработке сурфактанта в легких), не исключено, что они могут нарушать развитие плода.

польза и риск лечения кортикостероидами

Кортикостероиды – это высокоэффективные лекарственные препараты, которые используются для лечения многих воспалительных и аллергических заболеваний.

При артритах кортикостероиды назначают для борьбы с воспалением, которое вызывает боль, отечность и чувство жара в суставах.

Примеры кортикостероидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон.

Эти вещества по действию похожи на природный гормон надпочечников кортизол, но могут быть в десятки раз сильнее его. Кортизол регулирует в организме многие функции, поэтому человек не может жить без него.

Кортикостероиды иногда путают с половыми гормонами, но это совершенно разные вещи. Половые гормоны регулируют сексуальную и репродуктивную функцию, а кортикостероиды не влияют на половую сферу. Врачи иногда называют эти препараты просто стероидами. Но, опять же, это не то же самое, что анаболические стероиды, которые применяют спортсмены.

Существуют десятки кортикостероидных препаратов, которые могут поставляться в виде таблеток, сиропов для детей, аэрозолей и ампул. Эти препараты могут существенно отличаться по силе действия, особенностям применения, по цене. Кортикостероиды всегда назначает врач! В западных странах эти медикаменты практически невозможно приобрести без рецепта, и тому есть причины.

Почему кортикостероиды применяют при артритах?

Кортикостероиды используют при артритах по двум причинам. Во-первых, они ослабляют воспаление. Многие больные ревматоидным артритом страдают от боли, покраснения и отечности суставов из-за бурной воспалительной реакции. Воспаление может возникать в суставах (артрит), сухожилиях (тендинит) или во многих органах и тканях одновременно (например, при волчанке).

При ревматических заболеваниях одна из целей лечения кортикостероидами – ограничить повреждение суставов. Так называемые нестероидные противовоспалительные средства (NSAID или НПВС) часто назначают для уменьшения воспаления, но они могут быть недостаточно сильными для некоторых больных. Если НПВС (диклофенак, ибупрофен) плохо переносятся, то врач может добавить кортикостероиды – это уменьшит воспаление и позволит снизить дозу других лекарств.

Во-вторых, кортикостероиды подавляют иммунный ответ (иммуносупрессия). Это означает, что они помогают больным с аутоиммунным воспалением суставов. Остановимся на этом подробнее. Здоровая иммунная система борется с болезнетворными вирусами и бактериями. Но при аутоиммунных заболеваниях (волчанка, ревматоидный артрит) иммунитет начинает поражать собственные ткани, воспринимая их как чужеродные. Именно тогда и пригодится способность кортикостероидов подавлять иммунный ответ. Тем не менее, благодаря этой способности кортикостероиды делают организм более восприимчивым к инфекциям.

Польза и риск разных доз

Артрит поражает людей по-разному. По этой причине врачи подбирают дозы и пути введения кортикостероидов индивидуально, в зависимости от течения болезни и особенностей организма больного.

Польза и риск лечения кортикостероидами зависят от многих факторов:

• Доза препарата. При некоторых видах артрита лечение начинают с очень больших доз (пульс-терапия), которые могут вызывать больше побочных эффектов.
• Длительность лечения. Курс лечения при артритах может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев, и даже лет.
• Лекарственная форма препарата.
• Конкретное заболевание суставов.
• Особенности больного (пол, возраст, сопутствующие болезни).

Американские эксперты из отделения ортопедии Университета Вашингтона приводят табличку с приблизительной оценкой пользы и риска разных доз распространенного препарата преднизона:

1. Низкая доза (до 10 мг/сут). Этот уровень сопоставим с нормальным уровнем кортикостероидов в человеческом организме. Побочные эффекты могут проявиться при длительном лечении.
2. Средняя доза (10-20 мг/сут). В первый месяц лечения риск обычно невелик. После месяца вероятность побочных эффектов возрастает, но для большинства больных польза все еще превышает риск.
3. Высокая доза (20-60 мг/сут). Высокий риск побочных эффектов. Из-за высокой вероятности серьезных побочных эффектов эта доза должна использоваться тогда, когда это точно необходимо. Несмотря на это, такие дозы спасают много жизней и предотвращают осложнения тяжелых болезней у тысяч пациентов.
4. Сверхвысокая доза (более 100 мг/сут). Очень опасная доза, которая может использоваться только в исключительных случаях, угрожающих жизни больного.

Разновидности артритов

Кортикостероиды используют для лечения многих форм артрита.

Американские врачи приводят такой неполный перечень заболеваний, которые отвечают на лечение кортикостероидами:

• Бурсит.
• Васкулит.
• Гигантоклеточный артериит.
• Дерматомиозит.
• Остеоартрит.
• Подагра.
• Полимиозит.
• Псевдоподагра.
• Ревматическая полимиалгия.
• Ревматоидный артрит.
• Системная красная волчанка.
• Склеродермия.
• Тендинит.
• Фибромиалигия.

Применение кортикостероидов

Кортикостероиды часто назначаются в форме таблеток, но могут быть и другие варианты. Для лечения остеоартрита или бурсита лекарства могут вводить прямо в пораженный сустав. Для других заболеваний кортикостероиды могут применять внутривенно.

Врачи могут назначать так называемую пульс-терапию кортикостероидами – введение высоких доз препаратов за короткий период времени. Это делают, к примеру, для лечения тяжелой волчанки. Пульс-терапия довольно рискованная, потому что вероятность серьезных побочных эффектов при ней максимальна. Такое лечение проводят только в стационаре, под постоянным наблюдением врачей.

Другие болезни, которые лечат кортикостероидами

Некоторые кожные заболевания, такие как псориаз, также лечатся кортикостероидами, которые обычно применяют наружно (мази, кремы). Некоторые воспалительные процессы в глазах лечат глазными каплями с кортикостероидами. Аллергические заболевания хорошо поддаются лечению назальными спреями с кортикостероидами. При воспалительных заболеваниях кишечника, таких как неспецифический язвенный колит, назначают кортикостероиды внутрь.

Побочные эффекты кортикостероидов

В низких дозах кортикостероидные препараты вряд ли вызовут серьезные проблемы, особенно если лечение будет недолгим. Но, как и любые другие лекарства, кортикостероиды имеют побочные эффекты. Особенно опасно принимать эти препараты без контроля со стороны врача.

Большинство их побочных эффектов предсказуемы и зависят от дозы. Некоторые явления возникают практически у всех больных, которые принимают кортикостероиды. Другие непредсказуемы: нельзя сказать точно, возникнут ли они у вас.

1. Очень частые побочные эффекты КС:

• Набор веса. Большая часть набранного веса при употреблении этих лекарств вызвана задержкой воды в организме. Но стероиды способствуют и набору жировой массы. Они повышают аппетит со всеми вытекающими последствиями. Если у вас ранее отмечались отеки, сообщите об этом врачу.
• Перемены настроения. Некоторые люди находят, что кортикостероиды поднимают их настроение, в то время как у других они вызывают тревожность и депрессию. Могут возникать нервозность и проблемы с засыпанием, особенно если принимать препараты вечером. Люди с серьезными психическими заболеваниями должны сообщить врачу о своей истории.

2. Частые побочные эффекты КС:

У больных, которые принимают кортикостероиды непрерывно в течение нескольких недель, возможны такие побочные эффекты:

• Слабость мышц рук и ног.
• Нечеткое зрение.
• Нарушение роста волос.
• Легкая ранимость кожи.
• Медленное заживление ран.
• Появление акне.
• Округление черт лица.
• Замедленный рост у детей.
• Истончение костей (остеопороз).

3. Редкие побочные эффекты КС:

У больных, которые принимают кортикостероиды непрерывно в течение нескольких месяцев в высоких или средних дозах, возможны такие побочные эффекты:

• Повышение артериального давления.
• Повышение уровня сахара в крови.
• Появление красных или пурпурных отметин на коже.
• Раздражение желудка или образование язв, особенно при сочетании с НПВС.

Кортикостероиды способны усугубить артериальную гипертензию, сахарный диабет или пептическую язву желудка, если вы уже были больны. В этом случае очень важно сообщить о своей болезни врачу!

4. Очень редкие побочные эффекты КС:

• Развитие глаукомы.
• Нечеткое зрение, вызванное катарактой.
• Переломы в результате остеопороза.
• Остеонекроз, при котором в кости ухудшается кровоснабжение.
• Выраженная слабость мышц (миопатия).
• Психоз и тяжелые нарушения мышления.
• Риск серьезных инфекций из-за подавления иммунитета.

Как свести к минимуму побочные эффекты?

Побочные эффекты от кортикостероидов менее вероятны, если вы используете лекарства в точном соответствии с рекомендациями врача, а также практикуете здоровый образ жизни (тренируетесь, правильно питаетесь и отдыхаете).

Чтобы свести к минимуму риск, следуйте простым советам экспертов американского Фонда артрита:

• Следуйте всем указаниям врача, не пропускайте дозы.
• Принимайте таблетки утром, если врач не указал иначе.
• Часто посещайте врача, чтобы выявлять побочные эффекты.
• Носите специальный идентификационный браслет на руке.
• Немедленно сообщайте врачу о сильном жаре, острой боли в суставах, постоянном нарушении зрения, резкой мышечной слабости или необычных переменах в вашем поведении.
• Питайтесь правильно. Ограничьте жирные и соленые блюда. Добавьте в рацион продукты, богатые кальцием и витамином D для профилактики остеопороза.
• Упражняйтесь, чтобы поддерживать здоровье костно-мышечной системы. Естественно, при артрите вы не сможете выполнять многие упражнения. Проконсультируйтесь с врачом насчет лечебной физкультуры.

Беременность и кортикостероиды

Несмотря на множество побочных эффектов прием кортикостероидов, особенно преднизона, относительно безопасен при беременности. Тем не менее, врач будет принимать решение о назначении этих лекарств с учетом вашего состояния. Если вы принимаете кортикостероиды и планируете забеременеть, не забудьте обсудить это с врачом! Если вы забеременели во время приема этих препаратов, не прекращайте прием внезапно – это может быть небезопасно!

Кортикостероиды способны проникать в грудное молоко, поэтому у детей на грудном вскармливании могут возникать побочные эффекты от этих препаратов. Обсудите альтернативное лечение со своим врачом или переведите ребенка на искусственное вскармливание.

Симптомы отмены

Снизить дозу кортикостероидов или отказаться от них может быть непросто. Если вы принимаете эти препараты длительное время, то внезапная отмена опасна. Ваш организм должен вырабатывать кортикостероиды в ответ на стресс, но при резкой отмене препаратов надпочечники не смогут быстро перестроиться и увеличить синтез собственного гормона. Именно поэтому врачи постепенно снижают дозу, со временем полностью отменяя лекарство.

Если вы принимали стероиды неделями или месяцами, то в период снижения дозы у вас могут отмечаться неприятные симптомы отмены. Они могут включать боль в мышцах, костях и суставах, тошноту, потерю веса, головную боль, и даже повышение температуры. К счастью, эти симптомы обычно незначительно выражены и скоро проходят.

После отмены кортикостероидов вы обязательно должны посещать врача в течение следующего года.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

побочные эффекты — SportWiki энциклопедия

При лечении кортикостероидами риск побочных эффектов особенно велик в двух случаях: при отмене препаратов и при длительном использовании этих препаратов в дозах, превышающих физиологические. Побочные эффекты могут быть смертельно опасными, поэтому при назначении кортикостероидов необходимо тщательно взвешивать пользу и риск для каждого больного.

Отмена глюкокортикоидов[править | править код]

При отмене глюкокортикоидов перед врачом возникает ряд трудных вопросов. Чаще всего следует опасаться обострения того заболевания, по поводу которого и назначались препараты. Но их отмена чревата и другими осложнениями (Sullivan, 1982), самое серьезное из которых — ятрогенная надпочечниковая недостаточность. Она возникает при слишком быстрой отмене глюкокортикоидов после длительного их применения, обусловившего угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Лечение ятрогенной надпочечниковой недостаточности обсуждается ниже. Степень и длительность подавления функции надпочечников при лечении глюкокортикоидами у разных больных может значительно различаться, что затрудняет оценку риска отмены препаратов. Часто восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы занимает недели и месяцы, изредка этот срок растягивается до года и более.

Для снижения риска ятрогенной надпочечниковой недостаточности предложен ряд схем отмены глюкокортикоидов после длительного лечения (Вуупу, 1976). У больных, получавших за последний год глюкокортикоиды (в дозах выше физиологических) в течение 2 нед, реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, как правило, несколько снижена, и в таких случаях необходимо обеспечивать соответствующую фармакологическую поддержку.

Кроме этого, наиболее тяжелого, побочного эффекта для отмены глюкокортикоидов характерны гипертермия, миалгия, артралгия и общее недомогание, что трудно иногда отличить от симптомов основного заболевания. Наконец, после уменьшения доз или полной отмены глюкокортикоидов иногда развивается внутричерепная гипертензия с застойным диском зрительного нерва.

Длительное применение высоких доз кортикостероидов. Помимо угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы длительное применение кортикостероидов чревато и другими побочными эффектами. К ним относятся нарушения водно-электролитного баланса, артериальная гипертония, гипергликемия, повышенная восприимчивость к инфекциям, остеопороз, миопатия, изменения поведения, катаракта, остановка роста и изменения внешнего вида, включая перераспределение жировой ткани, стрии, экхимозы, угревая сыпь и гирсутизм. Нарушения водно-электролитного баланса. Эти нарушения могут проявляться гипокалиемическим алкалозом, отеками и артериальной гипертонией, особенно при первичном гиперальдостеронизме вследствие аденомы надпочечников или при введении мощных минералокортикоидов. Артериальная гипертония часто наблюдается и при избытке эндогенных глюкокортикоидов, а также у больных, получающих глюкокортикоиды даже со слабой минералокортикоидной активностью. Соблюдение диеты и назначение инсулина обычно позволяют снизить гипергликемию (и, соответственно, глюкозурию), поэтому гипергликемия не является серьезным противопоказанием к продолжению глюкокортикоидной терапии или ее проведению у больных сахарным диабетом.

Рисунок 60.7. Структурные формулы кортикостероидных препаратов. Приведены двумерные изображения; следует помнить, что в действительности система стероидных колец не совсем плоская, а биологическая активность во многом зависит от ориентации групп, присоединенных к стероидным кольцам. Некоторые группы, например метильные группы у атомов С-18 и С-19 и гидроксильная группа у атома С-11, располагаются над плоскостью молекулы (β-конфигурация), и соответствующие химические связи показаны сплошными линиями. Другие группы, например гидроксильная группа у атома С-17, располагаются за плоскостью молекулы (a-конфигурация), и химическая связь между группой и кольцом показана пунктирной линией.

Инфекции[править | править код]

Так как глюкокортикоиды подавляют активность иммунной системы и оказывают противовоспалительное действие, применение этих средств повышает восприимчивость к инфекциям и сопряжено с риском обострения латентного туберкулеза. При некоторых инфекционных заболеваниях глю-кокортикоиды следует использовать только в случае крайней необходимости и одновременно с надежными антимикробными или противогрибковыми средствами.

Язвенная болезнь[править | править код]

Возможная связь между лечением глюкокортикоидами и развитием язвенной болезни привлекает большое внимание. Особенную опасность представляет риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации язвы, а также незаметное начало заболевания. Риск развития язвы при приеме глюкокортикоидов оценивался во многих исследованиях. В одном из них отмечалось, что большинство больных, у которых во время лечения глюкокортикоидами возникали желудочно-кишечные кровотечения, одновременно принимали и НПВС, способствующие, как известно, развитию язвы. Таким образом, патогенетическая роль глюкокортикоидов остается спорной (Piper et al., 1991). Тем не менее следует проявлять большую настороженность в отношении развития язвенной болезни у больных, получающих глюкокортикоиды, — особенно при одновременном назначении НПВС.

Стероидная миопатия[править | править код]

При синдроме Кушинга или приеме больших доз глюкокортикоидов иногда развивается стероидная миопатия, для которой характерна слабость проксимальных мышц конечностей. Подчас она бывает настолько тяжелой, что лишает больного способности ходить и заставляет отказаться от лечения глюкокортикоидами. Особого внимания требует стероидная миопатия дыхательных мышц, которая может ухудшать дыхательную функцию у больных бронхиальной астмой или ХОЗЛ. После отмены глюкокортикоидов функция мышц не всегда восстанавливается полностью.

Психические нарушения[править | править код]

При приеме глюкокортикоидов или синдроме Кушинга часто отмечаются психические расстройства, включая раздражительность, бессонницу, перепады настроения и даже явный психоз (Haskett, 1985). Нередко имеют место суицидальные попытки. Тем не менее психические заболевания в анамнезе не являются противопоказанием к назначению глюкокортикоидов. И наоборот, отсутствие таких заболеваний в анамнезе не гарантирует, что психические нарушения не разовьются при приеме этих препаратов.

Катаракта[править | править код]

Катаракта — хорошо известное осложнение глюкокортикоидной терапии, зависящее как от продолжительности последней, так и от используемых доз. У детей риск развития катаракты особенно высок. Отмена глюкокортикоидов не всегда приводит к восстановлению прозрачности хрусталика, и катаракта может прогрессировать, несмотря на уменьшение дозы или даже полную отмену препаратов. Больных, длительно получающих преднизон в дозе 10—15 мг/сут или больше, необходимо периодически обследовать со щелевой лампой, чтобы не пропустить развития задней субкапсулярной катаракты.

Остеопороз[править | править код]

Кость позвонка человека, больного остеопорозом. Сканирующий электронный микроскоп

Это частое и тяжелое осложнение глюкокортикоидной терапии встречается у больных любого возраста. Его развитие зависит от применяемых доз и длительности лечения (Lane and Lukert, 1998). Риск обусловленных остеопорозом переломов у бальных, длительно получающих глюкокортикоиды, оценивают в 30—50%. Эти препараты влияют преимущественно на губчатое вещество костей и наружное компактное вещество тел позвонков, поэтому наиболее распространены переломы ребер и позвонков. Снижение плотности костной ткани под влиянием глюкокортикоидов вызвано многими причинами, в том числе: 1) подавлением секреции стероидных гормонов половыми железами, 2) уменьшением всасывания кальция в ЖКТ, 3) нарушением остеогенеза из-за снижения активности остеобластов. Подавление всасывания кальция в ЖКТ может приводить к вторичному повышению секреции ПТГ и к усилению резорбции костной ткани.

Из-за значительной распространенности остеопороза при приеме глюкокортикоидов предпринимаются попытки выявления больных с высоким риском переломов и принятия мер для предотвращения или замедления потери массы костной ткани у больных, нуждающихся в длительной глюкокортикоидной терапии. Назначение глюкокортикоидов служит показанием к проведению денситометрии поясничных позвонков или бедренной кости, предпочтительнее методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, который лучше других выявляет поражение губчатого вещества кости. Поскольку потеря массы костной ткани обычно происходит в первые шесть месяцев глюкокортикоидной терапии, денситометрические исследования и профилактические мероприятия следует начинать одновременно или вскоре после начала лечения. Большинство специалистов рекомендуют принимать кальций в дозе 1500 мг/сут (с пищей, а также с кальциевыми добавками) и витамин D в дозе 400 МЕ/сут при условии, что экскреция кальция с мочой при этом остается в норме. У отдельных групп больных (женщины в постменопаузе, женщины детородного возраста со сниженным уровнем эстрадиола, мужчины со сниженным уровнем тестостерона), длительно получающих глюкокортикоиды, следует проводить заместительную терапию половыми гормонами (при отсутствии противопоказаний).

Важнейшим достижением в профилактике остеопороза явилось использование дифосфонатов, замедляющих снижение плотности костной ткани. Показано, в частности, что алендронат натрия (Saag et al., 1998) и периодические курсы этидроната натрия не только предотвращают снижение плотности костной ткани, но и восстанавливают ее на фоне длительной глюкокортикоидной терапии.

Асептический некроз кости[править | править код]

Это довольно распространенное осложнение глюкокортикоидной терапии (Lane and Lukert, 1998). Обычно поражается головка бедренной кости, но иногда и головка плечевой кости, а также дистальная часть бедренной кости. Наиболее ранние симптомы — боль в суставе и его тугоподвижность. Внезапное возникновение боли в бедренных, плечевых или коленных суставах у больных, получающих глюкокортикоиды, указывает на возможный асептический некроз кости. Хотя риск этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности лечения и доз глюкокортикоидов, асептический некроз кости встречается и при кратковременном введении высоких доз глюкокортикоидов. Асептический некроз кости, как правило, прогрессирует, и в особенно тяжелых случаях приходится прибегать к протезированию суставов.

Нарушения роста и развития[править | править код]

Даже относительно небольшие дозы глюкокортикоидов могут вызвать задержку роста у детей. Причина этого точно не известна, но, согласно некоторым данным, синтез коллагена у таких детей и их рост можно восстановить с помощью СТГ. Целесообразность введения СТГ в этих условиях требует дальнейшего изучения. Плохо изучено и влияние глюкокортикоидов на развитие плода. В опытах на животных показано, что действие глюкокортикоидов приводит к нарушению развития нервной ткани у плода, что обусловливает сложные поведенческие расстройства, и к увеличению риска расщелины неба. Таким образом, хотя глюкокортикоиды способствуют клеточной дифференцировке и играют важную роль в нормальном развитии новорожденного (например, в индукции печеночных ферментов глюконеогенеза и в выработке сурфактанта в легких), не исключено, что они могут нарушать развитие плода.

Кортикостероиды побочные. Препараты-кортикостероиды. Показания к приему

Кортикостероидные препараты (КС) – это аналоги гормонов глюкокортикоидов. Истинные гормоны вырабатываются надпочечниками. Вещества поддерживают обменные процессы и купируют воспаления, отечность, боль и прочие симптомы.

Медикаментозные заменители природных гормонов применяют в дерматологии, урологии, вирусологии.

Классификация кортикостероидных мазей

Специалисты подразделяют кортикостероидные мази на четыре вида:

  • Слабые – с содержанием преднизолона или гидрокортизона.
  • Умеренные – с предникарбатом, флуметазоном или флуокортолоном.
  • Сильные – содержащие мометазон, бетаметазон и будезонид.
  • Очень сильные – состав основан на соединении клобетазол пропионата.

Комбинированные лекарства с КС дополнительно содержат антибактериальные и фунгицидные компоненты. Примеры – Белосалик и Флуцинар.

По сфере воздействия кортикостероиды делятся на 2 группы:

Цель кортикостероидной терапии сводится к блокировке простагландинов – веществ, запускающих воспалительные механизмы в организме. Простагландинов много, и не все они вредят здоровью. Современные КС действуют избирательно лишь на те участки тела, которые нуждаются в медицинской помощи.

При почечной недостаточности и дефиците калия в организме использовать рассматриваемые препараты запрещено. В число противопоказаний к применению кортикостероидных мазей также входят гипотиреоз, туберкулез, сахарный диабет, гипертония и серьезные психические отклонения.

Сфера применения кортикостероидных мазей

Свойство кортикостероидов быстро снимать отечность, зуд и воспаление находит широкое применение в лечении кожных болезней.

Дерматологам известны все показания к применению кортикостероидных мазей, связанные с поражением эпидермиса:

  • Псориаз.
  • Аллергия.
  • Крапивница.
  • Витилиго.
  • Системная красная волчанка (кортикостероидная мазь может использоваться для обработки губ).
  • Лишай, в т. ч. розовый Жибера и .

Кортикостероидами лечат эзофагит и гастрит. В этом случае препараты устраняют изжогу и болезненность при глотании пищи. Также они способствуют восстановлению пораженной слизистой ткани. Группа КС активно используется в стоматологической практике и в терапии пареза (паралич лицевого нерва).

Урологи назначают мужчинам кортикостероидные мази при фимозе. Это заболевание приводит к аномальному сужению крайней плоти, что вызывает трудности с обнажением головки полового члена и выполнением гигиенических мероприятий. Применение КС позволяет пациентам успешно пролечиться без проведения хирургической операции.

Еще кортикостероидные мази применяют в офтальмологии для глаз, пострадавших от ирита, конъюнктивита, иридоциклита. Но на этом показания не заканчиваются, т. к. искусственные гормоны полезны при некоторых заболеваниях крови и онкопатологиях, артрите, пневмонии, гайморите, неврологических нарушениях, бронхиальной астме и вирусных инфекциях.

Детей при дерматите кортикостероидными средствами лечат очень редко. До 5 лет малышам назначают Дерматол – препарат, в котором концентрация гидрокортизона не превышает 1 %. Пациентам старше 5 лет прописывают более сильный кортикостероид, например, Мометазон.

При беременности кортикостероидные мази нежелательно использовать, поскольку они ухудшают иммунитет женщины и провоцируют заболевания кроветворной системы у плода. Будущим мамам такие лекарства назначают крайне редко.

Кортикостероидные мази: принцип воздействия

Активные компоненты кортикостероидных мазей быстро поглощаются кожей. Вместе со вспомогательными веществами они внедряются в структуру эпидермиса и действуют на пораженных участках.

Синтезированные гормоны поступают в системный кровоток в незначительных концентрациях и практически полностью выводятся мочой после переработки печенью и почками. Препараты ускоряют процесс регенерации кожи.

Их наносят на кожу 1 раз в сутки без наложения окклюзионной повязки. В противном случае лекарственные вещества станут впитываться кровотоком, что нежелательно для больн

Глава 6 побочные действия глюкокортикостероидов

Немного глюкокортикоидов, как стакан вина,

могут быть полезными многим (пациентам),

много глюкокортикоидов, как бутылка вина, вредны всем.

Т. Пинкус.

Глюкокортикостероиды сравнивают с обоюдоострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения боли при выраженном суставном синдроме при РА, а с другой, — многочисленные побочные реакции являются причиной обращения к ГК тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 5). Наиболее типичным побочным действием является увеличение массы тела с ожирением верхней половины туловища. Ожирение является следствием анаболического действия ГК на жировой обмен – повышение синтеза триглицеридов, жирных кислот и холестерина с перераспределением жира.

Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции и нарушение менструального цикла может быть связано не только с приемом ГК, но и с основным заболеванием.

Таблица 5

Побочные действия глюкокортикостероидов

Эндокринно-метаболические

Ожирение, лунообразное лицо, отложение жира над ключицами и в области задней поверхности шеи.

Угри, гирсутизм или вирилизация.

Импотенция, нарушение менструального цикла.

Гипергликемия.

Задержка натрия, потеря калия.

Гиперлипидемия.

Скелетно-мышечные

Системный остеопороз.

Асептический некроз.

Миопатия.

Желудочно-кишечные

Язва желудка и кишечника, панкреатит.

Сердечно-сосудистые

АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.

Нервно-психические

Нарушение настроения, психоз.

Кожные

Эритема лица, истончение и легкая ранимость кожи, стрии, замедленное заживление ран.

Глазные

Катаракта, глаукома.

Иммунологические

Учащение и утяжеление инфекций.

Не так уж редко возникает гипергликемия, особенно в начале лечения. Она может компенсироваться повышением синтеза инсулина, но в ряде случаев приводит к сахарному диабету.

Задержка натрия (воды) и потеря калия происходит вследствие наличия у некоторых препаратов минералкортикоидных свойств (частота 1-10%).

Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена.

Механизм ишемических некрозов костей не ясен. Предполагается, что гипертрофия жировых клеток костного мозга приводит к внутрикостной гипертензии и нарушению кровотока внутри костной ткани.

Миопатия обусловлена катаболическим действием ГК и встречается у 1-10% больных. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон.

ГК способны вызывать язву желудка за счет усиления секреции соляной кислоты и уменьшения продукции слизи и гидрокарбонатов и торможения регенерации эпителия. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифистируя кровотечением и перфорацией (частота менее 1%). Это осложнение чаще вызывает преднизолон.

Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД и дистрофическими изменениями миокарда. Артериальная гипертензия обусловлена повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды (частота 1-10%).

Длительное применение ГК может приводить к различным поражениям кожи. Наиболее характерны: легкая травматизация кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, появление стероидных угрей на лице, стрий. Связано развитие кожных проявлений со способностью ГК подавлять синтез коллагена фибробластами кожи. Замедление регенерации тканей связано с антианаболическим и катаболическим действием ГК на белковый обмен – снижением синтеза белков из аминокислот, усилением распада белков.

Поражение сосудистой стенки с развитием «стероидного васкулита» чаще вызывается фторированными ГК (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта, конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Повышение свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.

Лечение высокими дозами ГК может приводить к задней субкапсулярной катаракте и глаукоме.

У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является стероидный психоз, который развивается при назначении высоких доз преднизолона – более 30 мг/сутки.

Иммуносупрессивный эффект ГК приводит к учащению и утяжелению инфекций, происходит обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов, присоединение вторичной инфекции, туберкулеза, генерализация местной инфекции (частота 10%). Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи со способностью ГК устранять клинические проявления воспаления.

Наиболее неблагоприятным последствием длительной ГК терапии является остеопороз. Так, к примеру, риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. Развитие остеопороза объясняется замедлением всасывая Са в ЖКТ, усилением синтеза паратиреоидного гормона и усилением резорбции костной ткани, а также прямым угнетающим действием ГК на остеобласты.

Риск появления побочных действий, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности применения ГК (табл. 6).

Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней.

Таблица 6

Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикостероидов

Время и условия возникновения

Нежелательные реакции

В начале лечения (как правило, невозможно избежать)

Нарушение сна

Эмоциональная лабильность

Повышение аппетита

Повышение массы тела

У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов

Гипертензия

Гипергликемия (вплоть до развития диабета)

Ульцерогенный эффект

Угревая сыпь

При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)

Кушингоидный синдром

Угнетение ГГНС

Инфекционные осложнения

Остеонекроз

Миопатия

Нарушение заживления ран

Поздние реакции (возможно, дозозависимые)

Остеопороз

Атрофия кожи

Катаракта

Атеросклероз

Задержка роста

Жировое перерождение печени

Редкие и непредсказуемые осложнения

Психоз

Глаукома

Панкреатит

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных ГК – триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.

Ингибиторы синтеза (блокаторы) кортикостероидов — SportWiki энциклопедия

Ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов[править | править код]

Известны пять лекарственных средств, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников. Остановимся на ингибиторах синтеза стероидных гормонов — метирапоне, аминоглутетимиде, кетоконазоле и трилостане. Метирапон, аминоглутетимид и кетоконазол ингибируют гидроксилазы (изоферменты цитохрома Р450), принимающие участие в биосинтезе кортикостероидов. Эти препараты действуют на разные гидроксилазы и потому обладают определенной специфичностью. Трилостан представляет собой конкурентный ингибитор Зр-гидроксистероиддегидрогеназы, катализирующей превращение прегненолона в прогестерон. Мы рассмотрим также вещества, действующие как блокаторы глюкокортикоидных рецепторов. Все эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, и поэтому их следует применять лишь в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Аминоглутетимид (а-этил-л-аминофенил-глутаримид) в основном ингибирует 20,22-десмолазу, которая катализирует первую (лимитирующую) стадию стероидогенеза. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11β-гидроксилазу, а также ароматазу, превращающую андрогены в эстрогены. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ. Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используется также при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной и молочной желез. Аминоглутетимид довольно часто вызывает дозозависимые побочные реакции со стороны ЖКТ и нервной системы, а также преходящую пятнисто-папулезную сыпь. Обычно его назначают по 250 мг каждые 6 ч, постепенно увеличивая дозу на 250 мг/сут каждые 1—2 нед, пока не будет достигнут нужный уровень гормонов либо не появятся побочные эффекты, препятствующие дальнейшему увеличению дозы до максимальной (2 г/сут). Так как аминоглутетимид может вызывать выраженную надпочечниковую недостаточность, иногда с симптомами дефицита минералокортикоидов, необходима заместительная глюкокортикоидная, а иногда и минералокортикоидная терапия. Аминоглутетимид ускоряет метаболизм дексаметазона, поэтому последний нельзя использовать для заместительной глюкокортикоидной терапии у больных, получающих аминоглутетимид.

Кетоконазол применяется в основном в качестве противогрибкового средства. Однако в более высоких дозах он препятствует стероидогенезу в надпочечниках и половых железах (главным образом за счет подавления 17,20-лиазной активности 17а-гидроксилазы). В еще больших дозах кетоконазол ингибирует и 20,22-десмолазу, блокируя стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол — наиболее эффективный ингибитор стероидогенеза при болезни Кушинга (медикаментозное лечение болезни Кушинга см. в обзоре Sonino and Boscaro, 1999). В большинстве случаев кетоконазол назначают по 600—800 мг/сут (в 2 приема), но иногда дозу приходится увеличивать до 1200 мг/сут (в 2— 3 приема). Побочные эффекты включают гепатотоксичность — от бессимптомного повышения активности аминотрансфераз до тяжелого поражения печени. Влияние кетоконазола на изоферменты цитохрома Р450 может вести к выраженным лекарственным взаимодействиям. Описано, например, редкое, но смертельно опасное взаимодействие между кетоконазолом и не обладающими седативным действием Н1-блокаторами, например терфенадином и астемизолом. Кетоконазол, ингибируя печеночный изофермент HIA4 цитохрома Р450, тормозит метаболизм Н,-блокаторов. Впрочем, в США терфенадин и астемизол изъяты из продажи. Целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейших исследований, поэтому использование препарата по этим показаниям пока не одобрено ФДА.

Метирапон — относительно избирательный ингибитор 11β-гидроксилазы, которая катализирует последнюю реакцию биосинтеза глюкокортикоидов — превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. В результате нарушается образование кортизола и возрастает уровень стероидных предшественников (в частности, 11-дезоксикортизола). Хотя при этом страдает и биосинтез альдостерона, дефицит последнего компенсируется избытком 11-дез-оксикортизола, обладающего минерапокортикоидной активностью. Пробу с метирапоном проводят для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: в полночь больной с пищей принимает метирапон в дозе 30 мг/кг (но не более 3 г), а в 8:00 определяют сывороточные концентрации кортизола и 11-дезоксикортизола. Концентрация кортизола ниже 8 мкг% указывает на нормальное ингибирование lip-гидроксилазы; если же при этом концентрация 11-дезоксикортизола меньше 7 мкг%, то, вероятно, нарушена функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако локализация поражения остается неизвестной: может быть нарушена гипоталамическая секреция кортиколиберина, гипофизарная секреция АКТГ или способность самих надпочечников синтезировать кортикостероиды. Некоторые специалисты избегают проводить пробу с метирапоном в амбулаторных условиях, резонно опасаясь острой надпочечниковой недостаточности. Другие же считают, что возможность оценки состояния всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью относительно несложного метода оправдывает проведение этой пробы и в амбулаторных условиях.

Метирапон применяют и для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга в случае неопределенных результатов пробы с высокой дозой дексаметазона. При гипофизарном синдроме Кушинга (болезни Кушинга) наблюдается нормальная реакция на метирапон, тогда как при эктопической секреции АКТГ ни концентрация АКТГ, ни концентрация 11-дезоксикортизола после приема метирапона не изменяются.

С лечебной целью метирапон применяют при гиперкортизолемии, обусловленной либо опухолями надпочечников, либо эктопической секрецией АКТГ. Для максимального подавления стероидогенеза требуется доза не менее 4 г/сут. Чаще метирапон (по 500—750 мг 3—4 раза в сутки) назначают в составе комбинированного лечения — после облучения области гипофиза или в сочетании с другими препаратами, угнетающими стероидогенез. По поводу применения метирапона при гипофизарном синдроме Кушинга, связанном с гиперсекрецией АКТГ, единого мнения нет. Длительный прием метирапона может вызвать гирсутизм (из-за усиления продукции надпочечниковых андрогенов, которые образуются на стадиях, предшествующих заблокированной ферментативной реакции) и артериальную гипертонию (из-за повышения концентрации 11-дезоксикортизола). Другие побочные эффекты метирапона — тошнота, головная боль, заторможенность и сыпь.

Блокаторы глюкокортикоидных рецепторов[править | править код]

Блокатор прогестероновых рецепторов мифепристон, RU 486, или (11р-4-диметиламинофенил)-17р-гидро-кси-7а-(пропил-1-инил)эстра-4,9-диен-3-он, привлек большое внимание благодаря способности прерывать беременность на ранних стадиях. Оказалось, что в больших дозах мифепристон блокирует и глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по механизму отрицательной обратной связи и приводя к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола. В связи с этим изучается возможность лечебного применения мифепристона при гиперкортизолемии.

Сейчас кортикостероиды часто применяют эмпирически, без точного знания механизмов их действия при том или ином заболевании. За последние годы наше понимание внутриклеточных механизмов действия кортикостероидов значительно расширилось. Хотя новые данные пока не нашли прямого отражения в практической медицине, они позволяют надеяться на разработку новых, более избирательных и безопасных подходов к лечению кортикостероидами. Удалось выяснить роль коактиваторов и корепрессоров в активации глюкокортикоидных рецепторов и получить новые данные о взаимодействии этих рецепторов с другими посредниками внутриклеточной передачи сигнала. Все это может открыть новые пути влияний на действие глюкокортикоидов. Показано, что мощный иммуносупрессивный эффект циклоспорина и такролимуса по крайней мере частично связан с подавлением активации факторов транскрипции АР-1 и NFkB в лимфоцитах. Эти препараты значительно улучшают результаты трансплантации органов, позволяя уменьшить дозы глюкокортикоидов и, соответственно, снизить риск отдаленных осложнений. Новые препараты, препятствующие активации лимфоцитов, могут использоваться в качестве противовоспалительных средств и иммунодепрессантов, обладающих меньшим побочным действием. Наконец, исследование кристаллической структуры гормонсвязываюших участков глюкокортикоидных рецепторов позволяет более рационально подходить к получению новых соединений, обладающих глюкокортикоидной активностью.

Поскольку противовоспалительные и метаболические эффекты глюкокортикоидов опосредуются одними и теми же рецепторами, попытки разделения лечебного и побочного действия этих препаратов во многом оставались безуспешными. Однако получение избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов, действующих как эстрогены в одних тканях и как антиэстрогены — в других, позволяет надеяться на разработку и глюкокортикоидных аналогов с более благоприятными лечебными свойствами. Действительно, уже получены некоторые глюкокортикоиды, обладающие избирательным противовоспалительным действием (Vayssiere et al., 1997; Van-den Berghe et al., 1999). По-видимому, они преимущественно усиливают прямое взаимодействие глюкокортикоидных рецепторов с факторами транскрипции (такими, как АР-1 и NFkB) и слабее влияют на взаимодействие димеров глюкокортикоидных рецепторов со специфическими глюкокортикоид-чувствительными регуляторными элементами (рис. 60.5). Пока не ясно, можно ли на основе этих экспериментальных разработок создать действенные лекарственные средства.

Глюкокортикостероиды

Механизм действия

Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А 2 .

Основные эффекты глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А 2 и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.


По продолжительности действия выделяют:
  • Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
  • Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
  • Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).
 

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о